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尼洛替尼膠囊

  藥品名稱:

  通用名稱:尼洛替尼膠囊

  英文名稱:Nilotinib Capsules

  商品名稱:Tasigna®   (達希納®)

  劑量:150mg & 200mg

  包裝:28粒

  適應癥:

  用于對既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。

tasigna

印度尼洛替尼膠囊


  成份:

  本品活性成份為尼洛替尼。

  用法用量:

  本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。

  對伊馬替尼耐藥的定義是:伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解,失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。

  對伊馬替尼不耐受的定義是:盡管采用了最佳支持治療,在任何劑量和/或治療期間,患者仍由于3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療;或者,盡管采用了最佳支持治療,與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月,或反復發生超過3次,不論是否劑量減少或中止治療。

  推薦劑量為每日2次,每次400mg,間隔約12小時——飯前至少1小時之前或飯后至少2小時之后服用。

  只要患者持續受益,本品治療應持續進行。

  膠囊應用水完整吞服,不應咀嚼或吮吸,不應打開膠囊。手接觸膠囊后應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞),也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸,用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉,用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出,應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去,置于密封的容器中正確丟棄。

  對于不能吞咽膠囊的患者,可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果沙司(蘋果醬)混合在一起,混勻后應立即服用。蘋果沙司不能超過一茶匙,同時不能食用除了蘋果沙司以外的其他食物。(見【注意事項】)。

  劑量調整

  如果心電圖顯示QTc>480毫秒,則應停止服用本品,及時檢測血清鉀和鎂,如果血清鉀和鎂低于正常值低限,則應補液使之達到正常范圍,并必須檢查合并用藥的情況;如果QTcF恢復到<450毫秒,并與基線值相差不超過20毫秒,則可在2周內恢復本品先前的劑量;如果2周后,QTcF在450毫秒和480毫秒之間,則應降低本品劑量至每日一次400mg;如果降低劑量至每日400mg后,QTcF仍>480毫秒,則應停止使用本品。任何一次的劑量調整,均應在7天后復查心電圖。

  如果出現血液學毒性(加速期:ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期:ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升),應暫停本品的使用,如果2周內加速期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上,或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升,則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低并且未恢復至上述水平,可考慮減低本品劑量,每日服用一次,每次400mg。

  如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性,應該中止服藥;一旦毒性緩解,可以恢復每日一次,每次400mg的劑量。如果臨床上適合,可考慮將劑量重新增加至每日2次,每次400mg。血清脂肪酶升高:如果出現3-4級血清脂肪酶升高,劑量應降低至每日一次,每次400mg或中止停藥。應每月監測血清脂肪酶或遵醫囑。膽紅素和肝轉氨酶升高:如果出現3-4級膽紅素升高,劑量應降低至每日一次,每次400mg或中止停藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶或遵醫囑。

  特殊劑量推薦

  兒童和青少年

  尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。

  老年患者

  對超過65歲的患者,不需要進行特殊的劑量調整。

  腎功能不全的患者

  尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。

  本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄,所以預計腎功能不全的患者并不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者,不需要進行劑量調整。

  肝功能不全的患者

  沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者,不推薦本品治療。

  不良反應:

  以下數據來自于一項458例慢性髓性白血病慢性期(321例)或加速期(137例)患者接受尼洛替尼治療的開放、多中心研究。這些患者對包括伊馬替尼在內的既往至少一種治療耐藥或不耐受。不論因果關系怎樣,因不良事件而導致試驗終止的患者在慢性期組中為16%,在急性期組中為10%。

  最常見報告的(在CML-CP和CML-AP患者合并人群中>10%)非血液學藥物不良反應是皮疹、搔癢癥、惡心、疲勞、頭痛、便秘、腹瀉、嘔吐、肌肉痛。大多數不良反應為輕度至中度。脫發、肌肉痙攣、食欲減退、關節痛、骨痛、腹痛、外周性水腫及乏力相對較少見(<10%且≥5%),為輕度至中度(一級或二級)。

  接受尼洛替尼治療的患者中有<1%的患者出現了胸膜和心包滲出以及體液潴留并發癥。有<1%的患者發生了心臟衰竭。分別有1%和<1%的患者報告了胃腸道和中樞神經系統出血。

  此次研究中觀察到有4例患者(<1%)的QTcF超過了500msec。沒有觀察到扭轉型室性心動過速發作(暫時的或持續的)。

  血液學不良反應包括骨髓抑制:血小板減少癥(31%)、中性粒細胞減少癥(17%)、和貧血(14%)。3/4級的實驗室檢查異常見表格2。

  表1顯示了在尼洛替尼臨床研究中至少有5%的患者報告的非血液學不良反應(不包括實驗室異常)。在發生頻率標題下排序,最常見的在先,使用下述約定:很常見(≥1/10)或常見(≥1/100,<1/10)。

  表1 非血液學不良反應(≥5%全部病人,N=458)

  來自臨床研究的其它資料

  以下是在尼洛替尼臨床研究患者中報告的發生頻率小于5%的不良反應(常見:≥1/100~<1/10;不常見:≥1/1000~<1/100;單發事件以發生頻率未知報告)。對于實驗室異常,也報告了未包括在表1中的很常見事件(≥1/10)。根據臨床相關關系將這些不良反應包括在每個分類中,并以其嚴重性的降序排列。

  感染和傳染病

  常見:毛囊炎

  不常見:肺炎、尿路感染、胃腸炎、上呼吸道感染(包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎)、支氣管炎、皰疹病毒感染、念珠菌病(口腔念珠菌病)

  發生頻率未知:膿血癥、皮下膿腫、肛門膿腫、疔、足癬

  良性、惡性腫瘤及未知腫瘤

  常見:皮膚乳頭狀瘤

  發生頻率未知:口腔乳突淋瘤

  血液和淋巴系統異常

  常見:發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少、淋巴球減少癥

  發生頻率未知:血小板增多、白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多

  免疫系統異常

  發生頻率未知:超敏

  內分泌異常

  不常見:甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退

  發生頻率未知:繼發性甲狀旁腺機能亢進、甲狀腺炎

  代謝和營養失衡

  常見:電解液失衡(包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、低磷、高鈣、高磷)、糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血癥、食欲減低

  不常見:脫水、食欲增加

  發生頻率未知:高尿酸血癥、痛風、血糖過低、血脂異常

  精神異常

  常見:抑郁、失眠、焦慮

  發生頻率未知:神志不清、意識模糊狀態、健忘、煩躁

  神經系統異常

  常見:頭昏、周圍神經病變、感覺減退、感覺異常

  不常見:顱內出血、偏頭痛、震顫、感覺過敏、意識喪失(包括暈厥)、注意力不集中、

  發生頻率未知:腦水腫、視覺神經炎、嗜睡、感覺遲鈍、不寧腿綜合征

  眼異常

  常見:眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結膜炎、眼干

  不常見:視覺障礙、視力模糊、視覺靈敏度受損、眼皮水腫、畏光、充血(鞏膜、結膜、眼部)、眼刺激

  發生頻率未知:視神經乳頭水腫、復視、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛、脈絡膜視網膜炎、結膜出血、結膜過敏、眼表疾病

  耳和迷路異常

  常見:眩暈

  發生頻率未知:聽覺損傷、耳痛、耳鳴

  心血管異常

  常見:心絞痛、心律不齊(包括心室傳導阻滯、心臟撲動、期前收縮、心動過速、心房纖顫、心動過緩)、心悸,QT間期延長

  不常見:心衰、心包積液、冠狀動脈疾病、發紺、雜音

  發生頻率未知:心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、射出量減少

  血管異常

  常見:高血壓、潮紅

  不常見:高血壓危象、血腫

  發生頻率未知:出血性休克、閉塞性動脈粥樣硬化、低血壓、血栓形成

  呼吸道異常

  常見:呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發聲困難

  不常見:肺水腫、胸膜積液、間質性肺病,胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎

  發生頻率未知:肺動脈高壓、呼吸困難

  消化系統異常

  常見:胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣

  不常見:胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、食管絞痛、口干

  發生頻率未知:潰瘍穿孔、腹膜后出血、吐血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻、胃炎、小腸結腸炎、內痔、食管裂孔疝、直腸出血、牙齒過敏、牙齦炎

  肝膽系統異常

  常見:肝功能異常

  不常見:肝毒性、肝炎、黃疸

  發生頻率未知:膽汁淤積、肝腫大

  皮膚和皮下組織異常

  常見:夜汗、濕疹、風疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎(包括過敏性和痤瘡樣的)、皮膚干燥

  不常見:剝脫性皮疹、藥疹、皮膚疼痛、瘀癍、面部水腫

  發生頻率未知:多形性紅斑、結節性紅斑、皮膚潰瘍、藥疹、手足口病、瘀點、光過敏、水泡、真皮囊腫、皮脂腺增生、皮膚萎縮、皮膚褪色、皮膚脫落、皮膚色素沉著、皮膚增生

  肌肉骨骼系統

  常見:肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、腰痛

  不常見:肌肉抽筋、肌無力、關節腫脹、

  發生頻率未知:關節炎

  腎和泌尿系統異常

  常見:尿頻

  不常見:排尿困難、尿急、遺尿

  發生頻率未知:腎衰、血尿、尿失禁

  生殖系統和乳腺異常

  不常見:乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙

  發生頻率未知:乳腺硬化、月經過多、乳頭腫脹

  全身性異常及注射部位異常

  常見:胸痛(包括非心源性胸痛)、疼痛(包括頸痛、背痛)、發熱、胸部不適、不適

  不常見:面部水腫、下肢水腫、感冒樣癥狀、寒戰、體溫感覺異常(包括感覺發熱、感覺冷)

  發生頻率未知:局部水腫

  檢查(3/4級實驗室檢查異常)

  常見:血紅蛋白降低、血淀粉酶升高、血堿性磷酸酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、體重降低、體重增加

  不常見:乳酸脫氫酶升高、血尿素增加。

  發生頻率未知:肌鈣蛋白增加(包括極低密度和高密度)、血甲狀腺旁素升高

  臨床相關的或嚴重的常規血液學或生化學實驗室檢測值的異常,見表2。

  表2 3/4級實驗室檢查異常

  上市后經驗

  以下不良反應來自自發性病例報告、文獻病例、擴展存取程序、及臨床研究,但不包括全球注冊試驗。由于這些不良事件的報告人群規模不確定,因此在估計其頻率及建立與尼洛替尼暴露的因果關系方面并非總是可靠。頻率未知:在接受達希納的患者中報告有腫瘤溶解綜合征病例。

  禁忌:

  對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

  伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長 QT 綜合癥的患者禁用。

  注意事項:

  骨髓抑制:本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月,應每隔2周做一次全血細胞計數,之后可每個月檢測一次,或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的,可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。

  QT間期延長:已經顯示本品能延長心室復極,可通過心電圖上的QT間期檢測出來,呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速,可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。

  本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前,應糾正低鉀血癥和低鎂血癥,并在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖,在劑量調整之后也需要做心電圖。

  猝死:在一項正在進行的臨床研究中接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道(0.6%)。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室復極化的異常有關。根據上市后的暴露量(患者-年),估計猝死自發報告率為每患者-年0.02%。

  血清脂肪酶升高:使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。

  肝功能異常:使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高,應定期進行肝功能檢測。

  電解質異常:使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常,治療過程中應定期監測電解質。

  藥物相互作用:避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療,應該考慮停止本品的服用;如果不能停止本品的治療,并需要同時服用上述藥物時,應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。

  食物的作用:進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥后1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。見[藥物相互作用]。

  對于不能吞下膠囊的患者,可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果沙司(蘋果醬)混合在一起,混合后應立即服用。蘋果沙司不能超過一茶匙,同時不能食用除了蘋果沙司以外的其他事物。(見【用法用量】)。

  肝損害:在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST>2.5(或>5,如果與疾病相關的話)倍正常值上限和/或總膽紅素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝,因此,肝損害患者的本品暴露量可能增加,推薦在肝損害的患者中謹慎使用,并且應該密切監測這些患者的QT間期延長。

  乳糖:本品含有乳糖,所以對于半乳糖不耐受癥、嚴重的乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳性疾病的患者,不推薦使用本品。

  實驗室檢查:在最初的2個月,應每隔2周做一次全血細胞計數,之后可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖,在劑量調整之后也應該做心電圖。對接受本品的患者,應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。

  對駕駛能力和操作機器能力的影響:

  尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐,在本品治療期間是有可能出現的,所以駕駛或操作機器時應該謹慎。

  用藥須知:

  請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

  藥物相互作用:

  可能增加本品血清濃度的藥物

  本品是經肝臟中的CYP3A4代謝的,所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受試者中,當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時,本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它強效CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑)同時使用??梢鑰悸敲揮謝蚪鲇腥醯腃YP3A4抑制作用的替代的合并用藥。

  可能減少本品血清濃度的藥物

  同時服用CYP3A4誘導劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹)可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中,應該考慮具有較弱酶誘導作用的替代藥物。

  可能被本品改變血清濃度的藥物

  在體外,本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的競爭性抑制劑。在健康受試者中,服用單劑本品和咪達唑侖,咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時,應該謹慎。在進行香豆素(CYP2C9和CYP3A4的底物)治療的患者中,應該增加對INR的監測。

  抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物

  本品應該慎用于患有或可能發生QT間期延長的患者,包括服用抗心律失常藥物,如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾,或服用其它可能導致QT間期延長的藥物,如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮(見【注意事項】)

  與食物的相互作用

  應避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。