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安維汀(貝伐珠單抗)

Avastin

  藥品名稱:

  通用名稱:貝伐珠單抗注射液

  英文名稱:Avastin (Bevacizumab Injection)

  商品名稱:安維汀

  活性成份:貝伐珠單抗(人源化抗-VEGF單克隆抗體)

  貝伐珠單抗有100 mg和400 mg兩種規格,對應的體積分別為4 ml和16 ml (25 mg/ml),不含防腐劑,以一次性小瓶包裝。

  本品中輔料的組成如下:α,α-雙羧海藻糖,磷酸二氫鈉一水合物,無水磷酸氫二鈉,吐溫20和無菌注射用水。

  適應癥:

  轉移性結直腸癌

  貝伐珠單抗聯合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。

  用法用量:

  總則

  貝伐珠單抗應該由專業衛生人員采用無菌技術稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥,首次靜脈輸注時間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好,則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性,那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。

  建議持續貝伐珠單抗的治療直至疾病進展為止。

  轉移性結直腸癌(mCRC)

  貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為:聯合m-IFL(改良IFL)化療方案時,5mg/kg體重,每兩周給藥一次。

  特殊劑量說明

  兒童與青少年:對貝伐珠單抗在兒童和青少年中應用的安全性和有效性尚不明確。

  老年人:在老年人中應用時不需要進行劑量調整。

  腎功能不全:對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。

  肝功能不全:對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。

  使用、處理與處置的特別說明

  不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。

  不能采用靜脈內推注或快速注射(Bolus)。

  應該由專業衛生人員采用無菌技術來配制貝伐珠單抗。抽取所需數量的貝伐珠單抗,用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5mg/ml之間。

  因為產品中不含有防腐劑,所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品,在給藥前應該肉眼檢查有無顆粒物和變色。

  不相容性

  沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀釋時,觀察到貝伐珠單抗發生具有濃度依賴性的降解。

  未使用/過期藥品處置

  盡量避免藥品在環境中的釋放。藥品不應經廢水處置,應避免經家用垃圾方式處置。如果當地有條件的話,可使用有效的收集系統處置。

  劑量調整

  不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。

  出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:

  胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫),涉及到內臟瘺形成

  需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發癥

  嚴重出血(例如,需要干預治療)

  嚴重動脈血栓事件

  高血壓危象或高血壓腦病

  可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)

  腎病綜合征

  如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:

  擇期手術前4周

  藥物控制不良的嚴重高血壓

  中度到重度的蛋白尿需要進一步評估

  嚴重輸液反應

  不良反應:

  臨床試驗中的不良反應

  已經開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗,其中絕大多數是與化療聯合應用。本節中對從超過3500多名患者的臨床試驗人群中獲得的安全性結果進行了描述。

  最嚴重的藥物不良反應是:

  胃腸道穿孔[參見注意事項]

  出血,包括較多見于NSCLC(非小細胞肺癌) 患者的肺出血/咯血[參見注意事項]

  動脈血栓栓塞[參見注意事項]

  臨床安全性數據的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發生可能具有劑量依賴性。

  在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者,發生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。

  表1中列舉了貝伐珠單抗聯合不同化療方案治療多種適應癥時,與治療相關的藥物不良反應。這些反應在至少一項主要臨床試驗中的發生率與對照組相差≥2%(NCI-CTC3-5級反應) ,或者與對照組相差≥10%(NCI-CTCl-5級反應) 。在這份表格中列出的藥物不良反應分別屬于下列分類(非常常見(≥10%) 和常見(≥1%-<10%) ) 。根據在各項主要臨床試驗中觀察到的最高發生率將藥物不良反應歸入到下面表格的適當分類中。在每個頻率分組中,按照嚴重性降序排列。雖然某些不良反應是化療中常見的反應(例如采用卡培他濱治療時發生的手足綜合征,以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時發生的外周感覺神經病變) ,但是,不能排除貝伐珠單抗治療使反應加重的可能性。

  

  更多關于某些嚴重不良反應的信息

  在接受貝伐珠單抗治療的患者中,觀察到下列采用NCI-CTC毒性評價標準(常見毒性評價標準) 報告的藥物不良反應。

  胃腸道穿孔

  有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的胃腸道穿孔。根據臨床試驗報告,在轉移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中,胃腸道穿孔的發生率僅為1%,而在轉移性結直腸癌或者轉移性腎細胞癌患者,或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達2%。在復發性膠質母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。

  嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的,占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。

  這些胃腸道穿孔的類型和嚴重性各有不同,從腹部X平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解) 到伴有腹腔膿腫和致命結局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內炎癥,可能來源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結腸炎。腹腔內炎癥過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關系尚未確定。

  瘺

  有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的瘺,其中包括導致死亡的病例。

  在貝伐珠單抗臨床試驗中,轉移性結直腸癌和卵巢癌患者的胃腸瘺發生率為2%,其它類型癌癥患者中胃腸瘺的發生則不常見。在其它適應癥中,胃腸道以外的其它部位發生瘺(如,支氣管胸膜,泌尿生殖管和膽管瘺) 很少報告(≥0.1%至<1%)。在上市后經驗中也有瘺的報告。

  瘺的發生在治療過程中的不同時間,從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過一年,大多數都發生在治療的前6個月。

  出血

  在所有適應癥的臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC3-5級出血事件的總發生率為0.4%-6.5%,接受化療的對照組患者中發生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關的出血(見下文) ,其次是粘膜與皮膚的出血(例如鼻出血) 。

  與腫瘤相關的出血

  主要是在非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行的研究中觀察到了嚴重的或者大量的肺出血/咯血。

  可能的危險因素包括腫瘤組織學類型為鱗狀細胞組織、采用抗風濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血劑治療、先前接受過放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過程中腫瘤形成空洞。與出血具有統計學顯著相關性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細胞組織。在后來進行的研究中,那些已知鱗狀細胞組織或者混合細胞類型以鱗狀細胞為主的NSCLC患者被排除在外,但是有腫瘤組織學類型未知的患者被納入了研究。

  在除外主要組織學類型為鱗癌的NSCLC患者中,采用貝伐珠單抗聯合化療治療時,觀察到的各級不良事件的發生率為9%,在只采用化療的患者中發生率為5%。在貝伐珠單抗聯合化療的患者中,3-5級不良事件的發生率為2.3%,在只采用化療的患者中發生率<1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發生,而且三分之二的嚴重肺出血是致死性的(參見注意事項) 。

  在結直腸癌患者中已經報告了包括直腸出血和黑便在內的胃腸道出血,這些出血事件被評價為腫瘤相關性出血。

  在極少數情況下,在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關出血,例如有中樞神經系統(CNS)轉移的患者和膠質母細胞瘤患者出現的CNS出血。

  對于有中樞神經系統轉移但未曾治療過的患者接受貝伐珠單抗治療后發生中樞神經系統出血的幾率還沒有在隨機臨床試驗中進行前瞻性的評估。對13項已經完成的包括各種類型腫瘤的隨機試驗結果進行了探索性的回顧性分析:91例腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例(3.3%)出現了中樞神經系統出血(均為4級) ,相比而言,沒有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1例(1%)患者出現出血(5級) 。在兩項治療腦轉移的后續研究中(約有800例患者) ,有一例出現2級中樞神經系統出血。

  膠質母細胞瘤患者復發時可以出現顱內出血。在研究AVF3708g中,報道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS出血發生率為2.4%(2/84)(1級出血) ,接受貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組CNS出血發生率為3.8%(3/79)(1級,2級和4級) 。

  在所有各項貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC1級鼻出血,持續少于5分鐘,不需要醫療干預即可緩解,而且不需要對貝伐珠單抗治療方案做出任何改動。臨床安全性數據提示輕度粘膜與皮膚出血(例如鼻出血) 的發生可能具有劑量依賴性。

  在其它部位發生的輕度粘膜與皮膚出血,例如牙齦出血或陰道出血等并不常見。

  高血壓(參見注意事項)

  在采用貝伐珠單抗治療的患者中,已經觀察到高血壓(各級高血壓) 的發生率為42.1%,明顯高于對照組的14%。在針對各種適應癥的臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC3級和4級高血壓的總發生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4級高血壓(高血壓危象) 的發生率為1.0%,在只采用與試驗組相同的化療的患者中,4級高血壓的發生率不超過0.2%。

  通常情況下,通過口服抗高血壓藥物,例如血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑,就可以對高血壓進行充分的控制。鮮有病例因為高血壓而導致貝伐珠單抗治療中斷或住院。

  極少數病例報告發生了高血壓腦病,其中某些人出現了致死性結局(也可以參見注意事項) 。貝伐珠單抗引發高血壓的風險與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關系。

  可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)

  在一項臨床研究中報導了兩例確診RPLS的患者(0.8%)。雖然某些患者遺留神經系統后遺癥,但RPLS癥狀通常在幾天內消失或緩解。

  血栓栓塞

  動脈血栓栓塞

  在采用貝伐珠單抗治療各種適應癥的患者中觀察到動脈血栓栓塞事件的發生率有所增高,其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、以及其它動脈血栓栓塞事件。

  在不同臨床試驗中,貝伐珠單抗組動脈血栓栓塞的總發生率為3.8%,與之相比較的是在化療對照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯合治療的患者中,有0.8%的人出現了致死性結局,在只接受化療的患者中,這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中,2.3%的患者發生了腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作) ,而對照組患者的發生率為0.5%;貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發生了心肌梗死,在對照組中這一比率為0.7%。

  臨床試驗AVF2192g包括了不適合接受伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者。在此項試驗中觀察到貝伐珠單抗組患者的動脈血栓栓塞的發生率為11%(11/100),在化療對照組中為5.8%(6/104)。

  靜脈血栓栓塞(參見注意事項)

  在針對各種適應癥的臨床試驗中,貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發生率為2.8%-17.3%,在化療對照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。

  在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中,3-5級靜脈血栓栓塞事件的發生率最高為7.8%,在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨采用化療的患者相比較,曾經出現過靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯合治療后,可能具有較高的復發風險。

  充血性心力衰竭

  到目前為止,在貝伐珠單抗臨床試驗中,所有腫瘤適應癥中都觀察到了充血性心力衰竭(CHF),但是主要發生在轉移性乳腺癌患者中。在對轉移性乳腺癌患者進行的5項Ⅲ期研究(AVF2119g、E2100、B017708、AVF3694g和AVF3693g) 中,采用貝伐珠單抗聯合化療的患者中3級或3級以上CHF的發生率高達3.5%,而對照組的發生率不超過0.9%。

  在轉移性乳腺癌試驗中發生CHF的大多數患者在經過適當的治療之后,其癥狀和/或左心室功能都有所改善。

  在大多數貝伐珠單抗臨床試驗中,都將先前患有NYHAⅡ-Ⅳ級CHF的患者作為排除對象,因此,無法獲得有關這個人群中CHF風險的信息。

  以前接受過蒽環類藥物和/或者以前胸壁接受過放射治療都可能是發生CHF的危險因素(參見注意事項) 。

  在一項治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床研究中,當患者接受貝伐珠單抗和累計劑量超過300mg/m2的多柔比星聯合治療時,觀察到CHF的發生率增加。該Ⅲ期臨床試驗將利妥昔單抗/環磷酞胺/多柔比星/長春新堿/潑尼松(R-CHOP)和貝伐珠單抗聯用的治療與R-CHOP不和貝伐珠單抗聯用的治療進行了對比。雖然兩組的CHF發生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結果,但是R-CHOP與貝伐珠單抗聯用治療組的發生率更高。

  傷口愈合(參見注意事項)

  因為貝伐珠單抗可能對傷口愈合產生不良影響,因此在Ⅲ期試驗中,沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28天之內接受過重大手術的患者。

  轉移性結直腸癌臨床試驗結果顯示,在貝伐珠單抗治療開始前28-60天接受過重大手術的患者中,術后出血或傷口愈合并發癥的風險未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術同時采用貝伐珠單抗治療,那么在重大手術后的60天之內術后出血或傷口愈合并發癥的發生率就會升高。發生率在10%(4/40)和20%(3/15)之間。

  在局部復發和轉移性乳腺癌患者臨床試驗中,接受貝伐珠單抗治療的患者3-5級的傷口愈合并發癥的發生率為1.1%,對照組患者為0.9%。

  在膠質瘤復發患者的研究(AVF3708g),術后傷口愈合并發癥發生率(顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏) 在單用貝伐珠單抗治療組為3.6%,在貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組為1.3%。

  蛋白尿(參見注意事項)

  臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中,蛋白尿的發生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴重性從臨床上無癥狀、一過性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中,有多達8.1%的人出現了3級蛋白尿。在治療組患者中觀察到4級蛋白尿(腎病綜合征) 的發生率為1.4%。

  在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的蛋白尿與腎臟損傷無關,而且很少有人需要永久性地終止貝伐珠單抗治療。

  在采用貝伐珠單抗治療時,具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。有證據表明1級蛋白尿的發生可能與貝伐珠單抗的劑量相關。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。

  在大多數臨床試驗中,當尿蛋白水平≥2g/24小時時,需要推遲貝伐珠單抗治療,直到尿蛋白水平恢復到<2g/24小時,再開始治療。

  超敏反應,輸液反應(參見注意事項)

  某些臨床試驗中,與單獨化療相比,使用貝伐珠單抗聯合化療治療的患者較常發生過敏反應和過敏樣反應。這些反應的發生在貝伐珠單抗的某些試驗中常見(約5%貝伐珠單抗治療患者) 。

  卵巢衰竭/生育力(參見注意事項及孕婦及哺乳期婦女用藥)

  對卵巢衰竭的評估發現(這里采用的卵巢衰竭的標準為持續3個月或以上的閉經,FSH水平≥30mIU/mL,以及β-HCG妊娠檢測陰性) :在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發報告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療后,大部分女性的卵巢功能可以恢復。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。

  老年患者

  在隨機臨床試驗中,年齡>65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時,發生腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險可能大于那些年齡≤65歲的患者(參見注意事項和不良反應,血栓栓塞) 。在65歲以上患者中觀察到的其它發生率較高的不良反應包括3-4級的白細胞減少和血小板減少,以及各級別的中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。

  在接受貝伐珠單抗治療的老年患者(>65歲) 中,包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發癥、高血壓、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在內的其它不良反應的發生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。

  貝伐珠單抗在中國進行的臨床研究中的嚴重不良事件

  截止到2009年1月5日,在中國共收到77名患者86例嚴重不良事件(SAEs)報告,這些SAE來自于在中國進行的7個貝伐珠單抗的臨床研究,估計625名患者接受了貝伐珠單抗的治療,其中發生SAE的患者為接受貝伐珠單抗治療患者的12.3%(77/625)。嚴重不良事件中,29.1%(25/86)的SAE(包括2例死亡事件) 被研究者評估為可能與貝伐珠單抗有相關性。對這些SAE報告的醫學回顧顯示,這些SAE反映了在本說明書中列出的已知安全性問題,或者考慮為這些研究中各種晚期或者轉移性腫瘤患者的病史和伴隨用藥情況的預期事件。

  實驗室檢查異常

  貝伐珠單抗治療可能導致中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少,以及出現尿蛋白。

  各項臨床試驗結果顯示與那些對照組的患者相比較,在采用貝伐珠單抗治療的患者中,下列3級和4級實驗室檢查異常的發生率有所增加(≥2%) :血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細胞計數減少、PT(凝血時間) 延長、標準化比值升高等,

  免疫原性

  與所有治療性蛋白質一樣,本品也存在著潛在的免疫原性。由于檢測的滴度較低時檢測方法的靈敏度不夠,因此還未能有足夠的方法檢測接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體產生的情況。使用了酶聯免疫吸附法(ELISAs)對約500名接受貝伐珠單抗治療(主要是聯合化療) 的患者進行了抗體檢測,未能檢測到高滴度的人抗-貝伐珠單抗抗體。

  免疫原性結果主要依賴于檢測方法的敏感性和特異性。另外,檢測抗體的陽性也受以下因素影響:包括血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因,比較貝伐珠單抗引起的抗體發生率和其它藥物抗體發生率可能會有誤解。

  上市后經驗

  貝伐珠單抗在國外上市后使用過程中報告了以下不良反應。由于這些不良反應報告均為來自樣本量不確定人群中的自發性報告,因此無法真實可靠地估計其發生率和確立其與藥物使用之間的因果關系。

  全身:多(發性) 漿膜炎

  心血管:肺動脈高壓,可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS),高血壓性腦病

  消化:腸壞死、腸系膜靜脈閉塞、吻合口潰瘍

  血液以及淋巴:全血細胞減少

  腎臟:腎血栓性微血管病(表現為嚴重的蛋白尿)

  呼吸:鼻中隔穿孔、發聲困難

  胃腸功能紊亂:胃腸潰瘍

  肝膽功能紊亂:膽囊穿孔(發生率未知)

  免疫系統障礙:超敏反應、輸液反應;伴下列共同表現:呼吸困難、潮紅/發紅/皮疹、低血壓或高血壓、氧氣飽和度下降、胸痛、僵直和惡心/嘔吐。(參見注意事項)

  眼部疾病(報告來源于未經批準的玻璃體內使用) :感染性眼內炎(某些情況導致永久性失明) (發生率未知) ;眼內炎癥(某些情況導致永久性失明) 例如:無菌性眼內炎,葡萄膜炎和玻璃體炎;視網膜脫落(發生率未知) ;視網膜色素上皮撕裂(發生率未知) ;眼內壓增加(發生率未知) ;眼內出血,如玻璃體出血或視網膜出血(發生率未知) ;結膜出血(發生率未知) 。

  一項基于美國醫療保險資料庫的觀察性研究,在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未經批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比,發現貝伐珠單抗組感染眼內炎的風險增加(調整的HR:1.82;99% CI:1.20,2.76) (發生率為0.46件不良事件/100病人年;對照組為0.26件不良事件/100病人年) ,且白內障手術的風險也增加(調整的HR:1.11;99% CI:1.01,1.23)(發生率為6.33件不良事件/100病人年;對照組為5.64件不良事件/100病人年) 。

  有報道由于貝伐珠單抗的混合、貯藏和處置方法不統一且不正確,導致大量患者出現嚴重眼部不良事件(包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況) 。

  全身性事件(數據來源于未經批準的玻璃體內使用的報告) :一項基于美國醫療保險資料庫的觀察性研究,在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比,發現貝伐珠單抗組發生出血性腦卒中的風險增加(調整的HR:1.57;99% CI:1.04,2.37)(發生率為0.41件不良事件/100病人年;對照組為0.26件不良事件/100病人年) ,且總體死亡率的風險亦增加(調整的HR:1.11;99% CI:1.01,1.23) (發生率為6.03件不良事件/100病人年;對照組為5.51件不良事件/100病人年) 。第二個觀察性研究發現在全因死亡率方面有類似的結果。一項隨機對照臨床試驗在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批準的貝伐珠單抗與已批準的治療進行對比,發現貝伐珠單抗組發生嚴重全身性不良事件的風險增加,其中大部分導致住院治療(調整后風險比:1.29;95% CI:1.01,1.66) (發生率為24.1%;對照組為19.0%)。

  肌肉/骨骼疾?。涸誚郵鼙捶ブ櫚タ怪瘟頻幕頰咧?,觀察到有下頜骨壞死(ONJ)的情況,主要與其之前接受過二膦酸鹽治療或伴隨使用二膦酸鹽治療有關。

  禁忌:

  貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質過敏的患者:

  產品中的任何一種組份;

  中國倉鼠卵巢細胞產物或者其它重組人類或人源化抗體。

  警告:

  胃腸道穿孔

  使用貝伐珠單抗可能出現胃腸道穿孔,其發生率在0.3~2.4%,有時甚至會導致致命的結果。在應用貝伐珠單抗的過程中,如果患者出現腹痛,在進行鑒別診斷時應考慮胃腸道穿孔的可能。對于發生了胃腸道穿孔的患者,貝伐珠單抗應永久停用。 (參見注意事項:胃腸道穿孔以及不良反應:胃腸道穿孔)

  手術和傷口愈合并發癥

  使用貝伐珠單抗可能出現傷口愈合及手術并發癥 (包括嚴重及致命的) 的幾率會增加。出現傷口愈合并發癥的患者應暫停貝伐珠單抗直至傷口完全痊愈。預計進行擇期手術時應暫停貝伐珠單抗治療。為了避免出現影響傷口愈合/傷口開裂的風險,在貝伐珠單抗治療停止后和進行擇期手術之間的最適當的間隔時間,目前還沒有定論。手術前至少停藥28天。手術后至少28天及傷口完全恢復之前不能使用貝伐珠單抗。 (參見注意事項:傷口愈合并發癥)

  出血

  接受化療聯合貝伐珠單抗治療的患者出現嚴重出血或致命性出血,包括咯血、胃腸道出血、中樞神經系統(CNS)出血、鼻出血以及陰道出血的幾率最多增至5倍。出現嚴重出血或者近期曾有咯血的患者 (≥1/2茶匙鮮血) 不應該接受貝伐珠單抗治療。治療中出現NCI-CTC 3級或4級出血的患者應永久停用貝伐珠單抗。 (參見注意事項:出血和不良反應:出血)

  注意事項:

  胃腸道穿孔

  在采用貝伐珠單抗治療時,患者發生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風險可能增加 (參見不良反應) 。

  在發生了胃腸道穿孔的患者中,應該永久性地停用貝伐珠單抗。

  瘺

  在采用貝伐珠單抗治療時,患者發生瘺的風險可能增加 (參見不良反應) 。

  發生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級瘺的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。發生了其它瘺而繼續使用貝伐珠單抗的信息有限。對發生了胃腸道以外的內瘺的患者,應該考慮停用貝伐珠單抗。

  出血

  采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風險加大.特別是與腫瘤有關的出血 (參見不良反應) 。在采用貝伐珠單抗治療過程中發生了3級或4級出血的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。

  通常根據影像學或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經系統轉移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗的排除人群。因此,沒有相關的前瞻性的隨機試驗評估在這類人群中發生中樞神經系統出血的風險。

  應該監測患者的中樞神經系統出血相關癥狀和體征,如果一旦出現了顱內出血就應該中斷貝伐珠單抗的治療。

  在具有先天性出血素質和患有獲得性凝血病的患者中,或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中,還沒有獲得有關貝伐珠單抗安全性的信息,因為此類患者往往被排除在臨床試驗之外。因此,在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進行治療之前,應該進行慎重的考慮。但是,在接受貝伐珠單抗治療中發生了靜脈血栓的患者,同時采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時,3級或3級以上出血的發生率沒有出現增高。

  因混合用于未經批準的玻璃體內使用而引起的嚴重眼部感染 (參見不良反應)

  有報道將批準用于癌癥患者靜脈內給藥的安維汀瓶裝制劑混合用于未經批準的玻璃體內使用后引起個別及群體性嚴重眼部不良事件 (包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況) 。其中某些事件導致不同程度的視力下降,包括永久性失明。

  貝伐珠單抗不可用于玻璃體內使用。

  肺出血/咯血 (參見不良反應)

  采用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨著發生嚴重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風險 (參見出血) 。最近發生過肺出血/咯血 (>1/2茶匙的鮮紅血液) 的患者不應該采用貝伐珠單抗進行治療。

  高血壓

  在采用貝伐珠單抗治療的患者中,觀察到高血壓的發生率有所升高。臨床安全性數據表明高血壓的發生可能具有劑量依賴性。對于有高血壓病史的患者,在開始貝伐珠單抗治療之前,應該對先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中,還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過程中,對血壓進行監測 (參見不良反應) 。

  在大多數病例中,出現高血壓的患者都可以根據個體情況采用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者,或者發生了高血壓危象或高血壓腦病的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗 (參見不良反應以及上市后經驗) 。

  可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)

  貝伐珠單抗治療患者產生可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)樣征候/癥狀的報告極少,RPLS是一種罕見的神經學疾患,表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視覺障礙,或者皮層盲,伴有或者不伴有高血壓。RPLS的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認,首選核磁共振成像。在發生了RPLS的患者中,建議采用包括控制高血壓在內的特異性對癥治療,同時停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發生過RPLS的患者中,重新開始貝伐珠單抗治療的安全性 (參見上市后經驗) 。

  動脈血栓栓塞 (參見不良反應)

  在臨床試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯合化療的患者中,包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作(TIA)和心肌梗死(MI)在內的動脈血栓栓塞的發生率高于那些只接受化療的患者。

  對于已經發生了動脈血栓栓塞的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。

  有動脈血栓栓塞史或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者,在貝伐珠單抗治療過程中發生動脈血栓栓塞的風險增高。在采用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時,應該慎重。

  靜脈血栓栓塞 (參見不良反應)

  在采用貝伐珠單抗治療時,患者可能面臨著發生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。

  如果患者發生了威脅生命 (4級) 的靜脈栓塞事件,包括肺栓塞,應該停用貝伐珠單抗。對于栓塞事件≤3級的患者需要進行密切的監測。

  充血性心力衰竭 (參見不良反應)

  在臨床試驗中曾經報告了符合充血性心力衰竭(CHF)診斷標準的事件。從無癥狀性的左心室射血分數下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。

  在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者 (如有冠心病史或充血性心力衰竭) 時應謹慎。

  大部分發生CHF的患者都患有轉移性乳腺癌,并且在此之前接受過蒽環類藥物的治療,或者之前左胸壁接受過放射治療,或者具有其它發生CHF的危險因素。

  在患有臨床明顯心血管疾病或先前曾經患有充血性心力衰竭的患者中,采用貝伐珠單抗治療時應該慎重。

  中性粒細胞減少癥

  已經觀察到與單獨采用化療的患者相比較,在某些骨髓毒性化療方案聯合貝伐珠單抗治療的患者中,嚴重的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱或者伴有嚴重中性粒細胞減少的感染 (其中某些病例甚至發生了死亡) 的發生率有所增加。

  傷口愈合并發癥

  貝伐珠單抗可能對傷口愈合產生不良影響。重大手術后至少28天之內不應該開始貝伐珠單抗治療,或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發生了傷口愈合并發癥的患者,應該暫停貝伐珠單抗治療,直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停貝伐珠單抗治療 (參見不良反應) 。

  蛋白尿 (參見不良反應)

  臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者中,蛋白尿的發生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進行治療的患者中,4級蛋白尿 (腎病綜合征) 并不常見。如果出現了4級蛋白尿,就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。

  超敏反應,輸液反應 (參見不良反應)

  患者可能處于發生輸液反應/超敏反應的高風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣,在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發生反應,應中止輸注,并采取適當的治療。全身性預防給藥不能防止此類反應發生。

  卵巢衰竭/生育力 (參見不良反應及孕婦及哺乳期婦女用藥)

  貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此,在使用貝伐珠單抗治療前,應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的?;し椒?。

  駕駛和使用機器的能力

  有關貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是,沒有證據表明貝伐珠單抗治療可能增加導致駕駛或機器操作能力削弱的或者導致心智能力下降的不良事件的發生率。

  藥物相互作用:

  與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用

  抗腫瘤藥物對貝伐珠單抗藥代動力學的影響

  根據群體PK分析的結果,沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯合α-2a干擾素或者其它化療(IFL,5-FU/LV,卡鉑/紫杉醇,卡培他濱或多柔比星,順鉑/吉西他濱)相比,對貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統計學意義,也不具有臨床方面的相關差異。

  貝伐珠單抗對其它抗腫瘤藥物的藥代動力學的影響

  藥物間相互作用研究AVF3135g的結果顯示,貝伐珠單抗對伊立替康及其活性代謝產物SN38的藥代動力學沒有明顯影響。

  研究NP18587的結果表明貝伐珠單抗對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學沒有明顯影響,同時通過測定游離鉑和總鉑確定對奧沙利鉑的藥代動力學也沒有顯著性影響。

  研究B017705的結果證實貝伐珠單抗對α-2a干擾素的藥代動力學沒有顯著性影響。

  研究B017704的結果表明貝伐珠單抗對順鉑的藥代動力學沒有產生明顯影響。由于患者之間存在高變異性,而且樣本量有限,因此根據B017704的結果無法得出有關貝伐珠單抗對吉西他濱藥代動力學影響的確切結論。

  貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯合使用

  在兩項轉移性腎細胞癌的臨床研究中,貝伐珠單抗(每2周10mg/kg)與蘋果酸舒尼替尼(每天50mg)聯合使用治療的19名患者中有7名患者報告發生了微血管溶血性貧血(MAHA)。

  MAHA是一種溶血性疾患,表現為紅細胞破碎、貧血和血小板減少。此外,在一些患者上觀察到高血壓(包括高血壓危象)、肌酐升高和神經病學癥狀。所有這些發現隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復,均為可逆性的。(見注意事項高血壓、蛋白尿、RPLS)

  放射治療

  目前還沒有確定采用放射治療和貝伐珠單抗進行聯合治療的安全性和有效性。

  毒理研究:

  長期用藥毒性

  發育不良:

  在獼猴中進行的長達26周的研究中,貝伐珠單抗引起了發育異常。發育異常的特征主要是生長板軟骨增厚、軟骨下骨板形成和生長板血管侵入受到抑制。根據平均血清濃度可知產生這一效應的劑量≥0.8倍的人類治療劑量,而且暴露水平略低于預期的人類臨床暴露劑量。但是,值得注意的是發育異常只發生于具有開放性生長板的生長活躍的動物。因為貝伐珠單抗最有可能給予具有封閉性生長板的成年患者,因此在臨床人群中不太可能出現發育異常。

  腎功能:

  在正常的獼猴中,采用貝伐珠單抗每周給藥一次或兩次,最長至26周,對腎功能未產生可測量的影響,而且在家兔中給予兩次劑量高達100mg/kg(大約是臨床建議劑量的80倍)的貝伐珠單抗后,在腎臟中也沒有發生蓄積。

  在家兔中采用腎功能不全模型進行的毒性研究顯示貝伐珠單抗沒有加劇牛血清白蛋白引起的腎小球損傷或者由順鉑引起的腎小管損傷。

  白蛋白:

  在雄性獼猴中,將貝伐珠單抗以10mg/kg的劑量每周給藥兩次或者以50mg/kg的劑量每周給藥一次,26周后,白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出現了具有統計學顯著性意義的降低,而球蛋白出現了具有統計學顯著性意義的增加。停藥后,這些效應都是可逆的。因為這些終點參數都保持在正常參考值范圍之內,因此認為這些改變不具有臨床意義。

  凝血:

  在獼猴中進行的長達26周的非臨床毒理學研究中發現包括血小板計數、凝血酶原和活化的部分凝血活酶時間在內的血液學或凝血參數都沒有發生變化。在家兔中采用凝血模型探討了貝伐珠單抗對血栓形成的影響,結果顯示相對于貝伐珠單抗賦形劑對照給藥的動物,貝伐珠單抗組動物的血塊形成速度或其它任何一種血液學參數都沒有改變。