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孟加拉版克唑替尼

孟加拉版克唑替尼膠囊

孟加拉版克唑替尼膠囊

  藥品名稱:通用名稱:克唑替尼膠囊

  英文名稱:Crizotinib Capsules

  商品名稱:賽可瑞

  【成份】

  本品主要成份為克唑替尼。

  輔料名稱:二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

  【適應癥】
  
  克唑替尼膠囊可用于經 SFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。該適應癥的批準主要依據客觀緩解率(ORR)和無進展生存(PFS )證據,目前尚未獲得本品生存獲益(OS)的證據。

  【用法用量】

  本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。

  克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服,每日兩次。若患者在臨床治療中獲益應持續用藥。膠囊應整粒吞服??訴蛺婺嶠耗矣朧澄锿蠆煌?。若漏服一劑克唑替尼膠囊,則補服漏服劑量的藥物,除非距下次服藥時間短于 6 小時。

  劑量調整

  根據不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量。如需減少劑量,則降低克唑替尼膠囊至 200 mg口服,每日兩次。若需要進一步減少劑量,則根據患者安全性和耐受性將劑量調整為250 mg口服,每日一次。血液學和非血液學毒性的劑量減少指南參見表 1 和表 2。

 

克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性
表1:
克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性
克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性
表2:
克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性

  a)若患者不良事件重復出現,暫停給藥直至恢復至<1 級,繼續用藥 250mg ,每日一次 。若患者重新出現 3 或4 級毒性反應,則永久停用本藥。

  b)并非由非小細胞肺癌進展、其他肺部疾病、感染或放射影響所導致

  應在每月和出現臨床癥狀時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數,如果出現 3 或4 級異?;蚍⑷然蚋腥臼?,應增加監測頻度。應每月檢查肝功能,并且根據臨床狀況對于2 級、3 級或4 級異常的患者增加檢測頻度。

  肝損害患者

  目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝,肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此,肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎。(見【藥代動力學】)

  腎損害患者

  對輕度(肌酐清除率[CLcr] 為60至90 ml / 分鐘)和中度([CLcr] 為 30 至60ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行首次劑量調整。尚無法確定嚴重腎損害患者是否需要進行首次劑量調整。而且,目前尚無終末期腎臟疾病患者的數據。因此,嚴重腎損害[CLcr] 小于30ml/分鐘)的患者或終末期腎臟疾病患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎。(見【藥代動力學】)

  不良反應:

  安全性數據主要來自兩項單臂的多中心臨床研究(研究A8081005和研究 A8081001)。兩項與現有化療比較的隨機對照臨床研究(研究 A8081007和研究 A8081014)尚在進行中,僅獲得初步安全性數據。在研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中國患者。

  由于各個臨床研究的情況不盡相同,直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的,臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。在研究 A8081005和研究 A8081001中,ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼膠囊,每日兩次,連續用藥。在截至 2010年11月獲得255 例ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者安全性數據中,兩項研究平均用藥時間分別為 5.1 個月和7.8 個月,中斷用藥的患者分別為36% 和45% ,中斷用藥持續時間超過兩周的患者分別為 13% 和19% 。在研究A8081005和A8081001中,減量的患者分別為 44% 和29% 。藥物治療相關的不良事件引起的永久停藥的發生率分別為 6%和3%。在兩項研究中最常見的不良反應(≥25% )為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。在兩項研究中均有至少4%的患者出現的 3 級和 4 級不良反應包括 ALT 和中性粒細胞減少。

  在可獲得死亡和嚴重不良反應信息的 397 例患者中,45例患者在末次給藥后 28天內出現死亡。10例(2.5%)患者在試驗藥物首次給藥后 28天內出現死亡。死亡原因包括疾病進展(32 例)、呼吸系統事 件(9 例)及其他(4 例)。導致死亡的呼吸系統的原因包括肺炎(2 例)、缺氧(2 例)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(1 例)、呼吸困難(1 例)、非感染性肺炎(1 例)、膿胸(1 例)和肺出血(1例)。死亡的其他原因包括膿毒性休克、彌漫性血管內凝血(DIC)、心血管事件和原因不明的死亡(各1 例)。至少2%的患者發生的嚴重不良事件包括肺炎、呼吸困難和肺栓塞。

  表3中列出了研究A8081005和A8081001中患者服用克唑替尼膠囊后的常見不良反應。

研究A8081005和A8081001中ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者服用克唑替尼膠囊后發生率≥10%的不良反應  
表3:研究A8081005和A8081001中ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者服用克唑替尼膠囊后發生率≥10%的不良反應

  研究A中使用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)4.0 版,而研究B則采用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)3.0 版。

  包含復視、閃光感、畏光、視物模糊、視野缺損、視覺損害、玻璃體浮游物、視覺亮度和視敏度降低。

  包含消化不良、吞咽困難、上腹部不適/ 疼痛/ 燒灼感、食管炎、食管梗阻/ 痛/ 痙攣/ 潰瘍、胃食管反流、吞咽疼痛和反流性食管炎。

  包含腹部不適、腹部疼痛、上腹部疼痛和腹部壓痛。

  包括口腔潰瘍、舌痛、舌炎、唇炎、黏膜炎癥、口咽疼痛/ 不適、口腔疼痛和口腔炎。

  包括水腫、局部水腫和外周水腫 。

  包括胸痛、胸部不適和胸部肌肉骨骼疼痛。

  包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染。

  包括平衡障礙、頭暈和暈厥前期。

  包括燒灼感、感覺遲鈍、感覺過敏、感覺減退、神經痛、感覺異常、周圍神經病變、外周運動神經病變和外周感覺神經病變。

  視覺異常:在臨床研究中,159 例患者(62% )發生了視覺異常,包括視覺損害、閃光感、視物模糊、玻璃體浮游物、畏光和復視。上述不良事件通常在給藥后兩周內開始發生。若患者出現閃光感或首次出現玻璃體浮游物或加重時,應考慮進行眼科檢查。嚴重或惡化的玻璃體浮游物和/或閃光感可能是視網膜裂孔或視網膜即將脫離的臨床體征。建議患者謹慎駕駛和操作機器,因為有出現視覺異常的風險。神經病變:研究報告 34 例患者(13%)發生了因試驗藥物引起的神經病變(定義參見表 3)。據報告,大多數神經病變的嚴重程度為 1 級,各有一例患者發生了 2 級運動神經病變和 3 級外周神經病變。頭暈和味覺障礙也比較常見,但嚴重程度均為 1 或2 級。

  心臟異常:服用克唑替尼膠囊進行治療后出現心動過緩的患者有12例(5%)。也觀察到QTc延長病例。所有事件的嚴重程度均為1或2級。

  腎臟損傷:服用克唑替尼膠囊進行治療后發生復雜性腎囊腫的患者有 2 例(1%)。在這些事件中,無尿液分析異?;蟶鏊鷙Ρǜ?。

  實驗室檢查異常

  發生3 級、4 級中性粒細胞減少、血小板減少和淋巴細胞減少的患者分別為5.2%、0.4%和 11.4 %。

  研究A8081005中更新的安全性數據(包括中國患者)

  截至2012年9月,研究 A8081005共獲得了1033例接受克唑替尼起始劑量 250mg BID 的患者的安全性數據,其中包括 234 例中國患者(如中國大陸、臺灣、香港入組的患者)。

  非中國和中國患者治療相關的≥10% 的不良事件見表 4。與非中國患者相比較,中國患者氨基轉移酶升高更多見。

  

 

  表5 列出了最常見(≥2%)的 3 或4 級治療相關的不良事件。總體而言,3 或4 級治療相關的不良事件發生率較低。與中國患者相比較,非中國患者中 3 或4 級的中性粒細胞減少和氨基轉移酶升高的報告更為頻繁。

  禁忌

  禁用于對克唑替尼或本品中任一成分過敏的患者。禁用于嚴重肝損害患者。

  注意事項:

  肝毒性

  目前已發生藥物引起的致命性肝毒性。見于臨床研究中少于1% 的接受克唑替尼膠囊治療的患者。在臨床研究中少于 1%的患者中觀察到 ALT 升高>3倍正常值上限同時伴有總膽紅素>2倍正常值上限而堿性磷酸酶正常。研究 A8081005中7%和研究 A8081001中4%的患者出現 ALT 升高>5倍正常值上限。這些實驗室檢查結果通常無癥狀表現,且在中斷給藥后可以恢復?;頰咄ǔR緣圖亮炕指粗瘟撇⑽薷捶?。研究 A8081005中3 例患者(2%)和研究 A8081001中1 例患者(<1%)永久停藥。氨基轉移酶升高通常發生在治療的前2個月。

  肝功能檢查包括ALT 和總膽紅素,每月至少應檢測一次,并且根據臨床狀況對氨基轉移酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測肝氨基轉移酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。在出現不良反應時進行減量或中斷給藥。[ 見【用法用量】和【不良反應】]

  更新的安全性數據

  截至2012 年9月,在研究A8081001、A8081005以及A8081007安全性數據庫中(共計1354例,包括中國大陸患者200例),有0.5%(7/1354 例)的患者發生藥物相關性肝毒性,符合海氏規律(Hy’s)的實驗室標準(ALT 或AST 并發增加至≥3倍ULN而總膽紅素并發增加至≥2倍ULN,堿性磷酸酶無任何并發增加),7例患者中3例有致命的結果,其中2例來自亞洲(1例來自臺灣,1例來自韓國),中國大陸患者中未見。

  非感染性肺炎

  在臨床研究 A8081005與A8081001中與克唑替尼治療相關的嚴重的、危及生命或致命的非感染性肺炎發生率為 4/255(1.6%)。所有病例均在開始用藥的兩個月之內出現。應密切監測患者的肺部癥狀指標。并排除其他原因引起的非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的非感染性肺炎,應永久停止克唑替尼的治療[ 參見用法用量] 。

  更新的安全性數據

  截至2012 年9 月,在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中,有 2%(22/1354)的患者報告了治療相關的間質性肺病/肺炎。在這些病例中,有 14例(1%)為≥3 和5 級,且是致命的。在中國大陸患者中,已出現 2 例(1%;2/200)間質性肺病/肺炎,其中 1 例為3 級嚴重程度。無中國大陸患者死亡。

  QT間期延長

  觀測到 QTc 間期延長。先天性長 QT綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異?;頰?,以及正在服用已知可致QT間期延長藥物的患者,使用本品治療時應定期監測其心電圖與電解質。一旦出現 4 級QTc 間期延長應永久停藥。對于出現 3 級QTc 間期延長的患者,暫??訴蛺婺嶠耗腋┲敝粱指粗?le;1 級,繼續用藥 200mg 每日兩次。3 級QTc 間期延長一旦復發,則暫停給藥直至恢復至≤1 級,繼續用藥 250mg ,每日一次。若 3 級QTc 間期延長再復發,則永久停藥[參見用法用量、不良反應和臨床藥理學] 。

  更新的安全性數據

  截至2012 年9 月,在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中,已有 2%(31/1354)的患者報告治療相關的心電圖 QT間期延長。在這些病例中,有 14例(1%)為≥3,其中 1 例為4 級嚴重程度。目前未出現任何因心電圖QT間期延長造成的死亡事件或患者永久停止研究藥物。在中國大陸患者中,已出現 10例(5%;10/200 ),其中 5 例為3 級嚴重程度,未出現任何 4 級事件。

  ALK檢測

  在選擇使用克唑替尼治療的患者時,必須由受過培訓的專業技術人員采用經充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。在臨床研究 A8081005、A8081007及A8081014中使用的是雅培公司的 Vysis ALK Break Apart FISH(熒光原位雜交)探針試劑盒。該試劑盒正在中國注冊申報中。

  對非小細胞肺癌患者 ALK陽性的評估應由在已證明可熟練使用該項技術的實驗室進行。不正確的檢驗操作可能產生不可信的檢測結果。

  藥物相互作用

  可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物

  克唑替尼與 CYP3A強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高[參見臨床藥理學] 。應避免合并使用下列 CYP3A強抑制劑(包括但不僅限于):阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度,應避免同時食用。與中度 CYP3A抑制劑合并用藥時應謹慎。

  可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物

  克唑替尼與 CYP3A強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低[參見臨床藥理學] 。應避免合并使用下列 CYP3A強誘導劑(包括但不僅限于):卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。

  克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物

  克唑替尼在體內或體外均可抑制 CYP3A[ 參見臨床藥理學]。當克唑替尼與主要由 CYP3A代謝的藥物合并使用時,后者可能需要減少劑量。尤其應避免克唑替尼與治療指數較窄的CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、環孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司)合并使用。

  毒理研究
  
  遺傳毒性:克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性,Ames試驗結果陰性。

  生殖毒性:克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復給藥毒性試驗結果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示,大鼠持續給藥 28天,給藥劑量為> 50mg/kg/ 天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量的 3 倍),雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重復給藥 3 天,500mg/kg/天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量 10倍),雌性動物出現卵泡單細胞壞死。

  克唑替尼未進行致癌性試驗研究。