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赫賽汀(曲妥珠單抗)

Herceptin
  通用名稱:注射用曲妥珠單抗

  英文名稱:Trastuzumab Injection

  商品名稱:赫賽汀

  活性成分:曲妥珠單抗

  曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,是由懸浮培養于無菌培養基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)生產的,純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟,采用的是用親合色譜法和離子交換法。

  稀釋液為含1.1%苯甲醇的20ml滅菌注射用水(以下稱稀釋液)。

  賦形劑:L-鹽酸組氨酸,L-組氨酸,α,α-雙羧海藻糖,聚山梨醇酯20。

  適應癥:

  轉移性乳腺癌:

  本品適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌:作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌;與紫杉醇或者多西他賽聯合,用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。

  乳腺癌輔助治療:

  本品單藥適用于接受了手術、含蒽環類抗生素輔助化療和放療(如果適用)后的HER2過度表達乳腺癌的輔助治療。

  轉移性胃癌:

  本品聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2過度表達的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

  曲妥珠單抗只能用于HER2過度表達的轉移性胃癌患者,HER2過度表達的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。

  用法用量:

  請按‘輸液準備’的要求對復溶后藥品進行充分稀釋后使用。

  請勿靜推或靜脈快速注射。

  在本品治療前,應進行HER2檢測。

  本品應通過靜脈輸注給藥。

  轉移性乳腺癌

  初始負荷劑量:建議本品的初始負荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。應觀察病人是否出現發熱,寒戰或其它輸注相關癥狀 (見不良反應) 。停止輸注可控制這些癥狀,待癥狀消失后可繼續輸注。

  維持劑量:建議本品每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好,則后輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。

  乳腺癌輔助治療

  在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為:8mg/kg初始負荷量后接著每3周6mg/kg維持量,靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑 (療程52周) 。

  轉移性胃癌

  建議采用每三周一次的給藥方案,初始負荷劑量為8mg/kg,隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好,后續輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。

  療程

  臨床試驗中,轉移性乳腺癌或轉移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展,乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗作為輔助治療持續時間為1年(52周)或至疾病復發(視何者為先)。

  劑量調整

  輸注反應

  對發生輕至中度輸注反應患者應降低輸注速率

  對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應中斷輸注

  對發生嚴重和危及生命的輸注反應患者:強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注

  心臟毒性

  曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(LVEF) 的檢測,治療期間也須經常密切監測LVEF。出現下列情況時,應停止曲妥珠單抗治療至少4周,并每4周檢測1次LVEF

  LVEF較治療前絕對數值下降≥16%。

  LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數值下降≥10%。

  4-8周內LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%,可恢復使用曲妥珠單抗。

  LVEF持續下降 (>8周) ,或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療,應永久停止使用曲妥珠單抗。

  減量

  臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在可逆的化療導致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續使用本品,是否減少或持續使用化療藥劑量需特別指導,在此期間應密切監測患者是否出現中性粒細胞減少并發癥。

  漏用

  如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周,應盡快對其給予常規維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案:2mg/kg;每三周一次的給藥方案:6mg/kg),不需等待至下一治療周期。此后應按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案:2mg/kg;每三周一次的給藥方案:6mg/kg)。

  如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周,應重新給予初始負荷劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案:4mg/kg;每三周一次的給藥方案:8mg/kg),輸注時間約為90分鐘。此后應按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案:2mg/kg;每三周一次的給藥方案:6mg/kg)。

  輸液準備

  溶液配制

  應采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應由同時配送的稀釋液稀釋,配好的溶液可多次使用,曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml,pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應目測有無顆粒產生和變色點。配制好的溶液超過28天應丟棄。

  注射用水 (未提供) 也可以用于單劑量輸液準備。其它液體不能用于配制溶液。應避免使用配送的稀釋液之外的溶劑,除非有禁忌癥。對苯甲醇過敏的患者,曲妥珠單抗必須使用無菌注射用水配制。

  根據曲妥珠單抗初次負荷量4mg/kg或之后每1周2mg/kg維持量計算所需溶液的體積:

  所需溶液的體積=體重(Kg)×劑量(4mg/Kg負荷量或2mg/Kg維持量)/21(mg/ml,配置好溶液的濃度)

  根據曲妥珠單抗初次負荷量8mg/kg或之后的每3周6mg/kg計算所需溶液的體積:

  所需溶液的體積=體重(Kg)×劑量(8mg/Kg負荷量或6mg/Kg維持量)/21(mg/ml,配置好溶液的濃度)

  所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml O.9%氯化鈉輸液袋中,不可使用5%的葡萄糖液(見配伍禁忌) 。輸液袋輕輕翻轉混勻,防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好即應馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的,可在2-8℃冰箱中保存24小時。

  配伍禁忌

  使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未觀察到本品失效。

  不能使用5%的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。

  本品不可與其它藥混合或稀釋。

  未使用的藥品/過期藥品的處理

  應最大程度地減少藥品在環境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當地具備藥物回收系統,應使用該系統對未使用的藥品或過期藥品進行回收。

  不良反應:

  以下不良反應會在說明書的其他部分進行更詳細的討論:

  心功能不全[見注意事項]

  輸注反應[見注意事項]

  化療引起的中性粒細胞減少癥加重[見注意事項]

  肺部反應[見注意事項]

  曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉移性乳腺癌治療中最常見的不良反應是:發熱、惡心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括:充血性心衰、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部反應。

  曲妥珠單抗用于胃癌治療中,最常見的不良反應(>10%),即與化療組相比曲妥珠單抗組增加大于5%的不良反應是:中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外,最常見的導致停止治療的不良反應是感染、腹瀉和發熱性中性粒細胞減少癥。

  本部分采用下列發生率分類:極常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、不常見(≥1/1000至<1/100)、罕見(≥1/10000至<1/1000)、極罕見(1/10000)、未知(無法從現有數據估測)。在每種發生率分類內,不良反應按發生率由高到低的順序列出。

  下列不良反應一覽表是在關鍵臨床試驗中曲妥珠單抗單用或與其他化療藥物聯用所報告的不良反應。所有術語都基于關鍵臨床試驗中的最高發生率。由于曲妥珠單抗常與其他化療和放療聯合使用,因此很難確定不良事件與特定藥物/放療的因果關系。

  表1 藥物不良反應



  *藥物不良反應(ADR)確定為在至少一項主要隨機臨床試驗中與對照組相比發生率相差至少為2%的不良事件。此表中的ADRs是按其在所有主要臨床試驗中的最高發生率歸入到適當的系統器官分類(SOC)分類中。

  +表示已有報道這些不良反應與死亡結局有關

  1表示不良反應主要與輸注相關反應有關。尚未獲得這些不良反應的具體百分比。

  心功能不全

  接受曲妥珠單抗治療患者中,觀察到心功能不全的體征和癥狀,如呼吸困難、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水腫、S3奔馬律或射血分數減少(參見注意事項)。

  轉移性乳腺癌

  在關鍵性轉移性試驗中,根據以往心功能不全定義的標準,與紫杉醇單藥治療組(1%-4%)相比,曲妥珠單抗+紫杉醇組中患者的發病率為9%-12%,在曲妥珠單抗單藥治療組中,發病率為6%-9%。曲妥珠單抗+葸環類抗生素/環磷酰胺治療組(27%)中患者出現心功能不全的比率最高,并顯著高于葸環類抗生素/環磷酰胺治療組(7%-10%)。在對心功能前瞻性監測的后續試驗中,與多西他賽單藥治療組(0%)相比,曲妥珠單抗+多西他賽治療組中患者出現有癥狀的心力衰竭的發病率為2.2%。這些試驗中,出現心功能不全的大部分患者(79%)接受心力衰竭標準治療后均有所改善。

  早期乳腺癌(輔助治療)

  乳腺癌輔助治療臨床試驗中,連續監測心功能(LVEF)。在B016348試驗中,中位隨訪時間為12.6個月(觀察組12.4個月,曲妥珠單抗治療1年組12.6個月);在NSABP B31和NCCTG N9831中,AC-TH組中位隨訪時間分別為23個月和24個月。在NSABP B31和NCCTG N9831中,6%的患者在AC方案化療后因出現心功能不全(AC方案化療結束時LVEF<50%或相對基線值降低≥15%)而沒有開始曲妥珠單抗治療。在NSABP B31和NCCTG N9831中,曲妥珠單抗治療開始后,曲妥珠單抗+紫杉醇組的劑量限制性心功能不全發生率高于紫杉醇單藥組,在B016348試驗中,曲妥珠單抗單藥治療時劑量限制性心功能不全發生率高于安慰劑組(見表2,圖1、圖2)。

  表2 NSABP B31、NCCTG N9831和B016348試驗中心功能不全(檢測指標LVEF)的患者比例

  

  圖1 NSABP B31和NCCTG N9831:首次出現LVEF較基線下降≥10%并且絕對值低于50%的累積發生率,死亡為競爭性風險事件

  圖2 8016348試驗:首次出現LVEF較基線下降>10%并且絕對值低于50%的累積發生率,死亡為競爭性風險事件

  在曲妥珠單抗聯合化療的三項關鍵性臨床試驗中,單獨化療患者中3/4級心功能不全(有癥狀的充血性心力衰竭(CHF))發生率與紫衫烷序貫曲妥珠單抗治療的患者相似(0.3-0.4%)。紫杉烷加曲妥珠單抗聯合治療患者發生率最高(2.0%)。第3年,接受AC→P(多柔比星+環磷酰胺之后用紫杉醇治療)+H(曲妥珠單抗)治療患者心臟不良事件發生率達3.2%,而AC→P治療組患者為0.8%。5年隨訪期未見累計心臟不良事件發病率增加。

  在5.5年時,AC→D(多柔比星+環磷酰胺之后用多西他賽)、AC→DH(多柔比星+環磷酰胺,之后用多西他賽+曲妥珠單抗)和DCarbH(多西他賽、卡鉑和曲妥珠單抗)治療組有癥狀的心臟事件或LVEF事件分別為1.0%、2.3%和1.1%。對于有癥狀的CHF(3-4級),AC→D、AC→DH和DCarbH治療組5年發生率分別為0.6%、1.9%和0.4%。發生有癥狀的心臟事件的整體風險較低,并且AC→D與DCarbH組患者相似;相對AC→D和DCarbH治療組,AC→DH治療組發生有癥狀的心臟不良事件的風險增加,表現為有癥狀的心臟不良事件或LVEF事件累計發生率持續增至2.3%,而兩個對照治療組(AC→D和DCarbH)約為1%。

  1年治療組中,完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療的患者出現NYHA Ⅲ-IV級心力衰竭的比率為0.6%。中位隨訪期3.6年后,接受曲妥珠單抗治療一年后的重度CHF和左心室功能不全發生率分別為0.8%和9.8%。所有重度癥狀性CHF以及確認的顯著LVEF水平降低的60例患者中的51例均出現在曲妥珠單抗治療期間。出現心功能不全的大部分患者在6個月內恢復。截至中位隨訪期3.6年,心臟不良事件終點發生率仍然較低。曲妥珠單抗相關的心功能不全主要發生在曲妥珠單抗治療期間(與葸環類抗生素治療組不同,心功能不全通常在開始治療后數月或數年表現出來)。

  早期乳腺癌(新輔助療法)

  在臨床試驗中,共3至4個周期曲妥珠單抗聯合葸環類抗生素的新輔助化療(累積多柔比星劑量180mg/m2或表柔比星劑量360mg/m2),曲妥珠單抗治療組中有癥狀的心功能不全發生率達1.7%。

  轉移性胃癌

  在B018255試驗中,篩選期時,氟尿嘧啶/順鉑(FP)組和曲妥珠單抗+氟尿嘧啶/順鉑(H+FP)組的中位LVEF值分別為64%(范圍48%-90%)和65%(范圍50%-86%)。除含曲妥珠單抗治療組中1名患者(其LVEF的下降伴有心力衰竭)外,B018255試驗中記錄的多數LVEF下降均無臨床癥狀。

  表3 LVEF相對于篩選期的變化情況總結(B018255試驗)

  

  表4 心臟不良事件(B018255試驗)

  

  總體而言,心功能不全事件在治療組和對照組之間未出現顯著性差異。

  輸注相關反應(IRR)/超敏反應

  靜脈輸注曲妥珠單抗觀測到IRR/超敏反應,如寒戰和/或發熱、呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、氧飽和度下降和呼吸性窘迫(參見注意事項)。

  無論曲妥珠單抗與化療合并治療或單藥治療,根據不同適應癥和數據采集方法,各研究之間的各級IRR的發生率也不同。

  轉移性乳腺癌患者中,曲妥珠單抗聯合治療組IRR發生率在4g%至54%之間,而對照藥治療組在36%至58%之間(可能包含其他化療)。曲妥珠單抗聯合治療組,重度IRR(3級及以上)達5%至7%,對照藥治療組達5%至6%。

  早期乳腺癌患者中,曲妥珠單抗聯合治療組IRR發生率在18%至54%之間,而對照藥治療組在6%至50%之間(可能包含其他化療)。曲妥珠單抗聯合治療組,重度IRR(3級及以上)達0.5%至6%,對照藥治療組達0.3%至5%。

  在個別病例中觀察到過敏樣反應。

  血液學毒性

  乳腺癌

  血液學毒性在接受曲妥珠單抗單藥治療的轉移性患者中不常見,WHO分級3級的白細胞減少癥、血小板減少和貧血發生率低于1%。未觀察到WHO分級4級的毒性。

  曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療WHO分級3級或4級的血液學毒性高于紫杉醇單藥治療的患者(34%比21%)。曲妥珠單抗聯合多西他賽治療3級或4級的血液學毒性高于多西他賽單藥治療的患者(32%比22%,用NCI-CTC標準)。曲妥珠單抗聯合多西他賽治療的患者發熱性中性粒細胞減少或中性粒細胞減少性膿毒癥高于多西他賽單藥治療的患者(23%比17%)。

  用NCI-CTC標準,在B016348試驗中,曲妥珠單抗治療組0.4%患者從基線水平上升到3或4級,對照組為0.6%。

  貧血

  隨機對照的臨床試驗中,貧血的總體發生率(30% vs 21%[B016348試驗])、NCI-CTC 2-5級貧血的總體發生率(12.5% vs 6.6[NSABP B31]),和需要輸血的貧血總體發生率(0.1% vs O[NCCTG N9831]),曲妥珠單抗聯合化療的患者高于單獨化療的患者。曲妥珠單抗單藥(H0649g中)治療后,NCI-CTC 3級貧血發生率<1%。

  中性粒細胞減少癥

  乳腺癌輔助治療的隨機對照臨床試驗中,NCI-CTC 4~5級中性粒細胞減少癥的發生率(2% vs 0.7%[NCCTG N9831])和2~5級中性粒細胞減少癥的發生率(7.1% vs 4.5%[NSABP B31]),曲妥珠單抗聯合化療組高于單獨化療的患者。轉移性乳腺癌的隨機對照臨床試驗中,NCI-CTC 3/4級中性粒細胞減少癥的發生率(32% vs 22%)和發熱性中性粒細胞減少癥的發生率(23% vs 17%),曲妥珠單抗聯合化療的患者也高于單獨化療的患者。

  轉移性胃癌

  根據血液及淋巴系統疾病SOC中的分類方法,對報告最多的不良事件(≥3級,在各組中發生率≥1%)總結見下表。

   

 表5 SOC中血液導淋巴系統異常中≥3級的常見AE

  氟尿嘧啶/順鉑組和曲妥珠單抗/氟尿嘧啶/順鉑組中出現的≥3級(NCI-CTCAE 3.0版)不良事件(根據SOC的分類方法)的患者比例分別為38%和40%。

  總體而言,血液學毒性反應在治療組和對照組之間未出現顯著性差異。

  肝臟和腎臟毒性

  乳腺癌

  曲妥珠單抗單藥治療轉移癌患者時,有12%患者會出現WHO Ⅲ或Ⅳ級肝臟毒性,該毒性與其中60%患者的肝臟疾病惡化有關。

  與紫杉醇單藥治療患者相比,使用曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療的患者發生WHO Ⅲ或Ⅳ級肝毒性的頻率更低(7% vs 15%)。并且沒有觀察到WHO Ⅲ或Ⅳ級腎臟毒性的發生。

  上市后,經病理證實有腎小球病變的腎病綜合征鮮有報告。腎病發生的時間在曲妥珠單抗治療開始4個月到大約18個月間。腎臟的病理表現有:膜性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、纖維樣腎小球腎炎。腎病的并發癥有容量負荷過重和充血性心力衰竭。

  轉移性胃癌

  在B018255試驗中,未觀察到兩治療組在肝臟和腎臟毒性方面出現顯著性差異。NCI-CTC AE(3.0版)≥3級腎臟毒性反應在FP+H組中的發生率未顯著高于FP組(兩組發生率分別為3%和2%)。

  NCI-CTC AE(3.0版)≥3級不良事件(SOC中所收錄的肝膽疾病不良事件):報告的唯一不良事件為高膽紅素血癥,其在FP+H組中的發生率未顯著高于FP組(兩組發生率分別為1%和<1%)。

  感染

  曲妥珠單抗聯合化療的患者,感染的總體發生率(46% vs 30%[H0648g])、NCI-CTC2-5級感染的總體發生率(22% vs 14%[NSABP B31])和3-5級感染/發熱性中性粒細胞減少癥的總體發生率(3.3% vs 1.4%[NCCTG N9831]),高于單獨化療的患者。輔助治療中感染發生的最常見部位有:上呼吸道、皮膚和尿道。

  治療轉移性乳腺癌的隨機對照臨床試驗中,曲妥珠單抗聯合骨髓抑制的化療藥物組患者報告的發熱性中性粒細胞減少癥的發生率高于(23% vs 17%)單獨化療的患者。

  曲妥珠單抗治療的患者觀察到感染的發生率增加,主要是臨床意義較小的輕度上呼吸道感染或尿道感染。

  肺部反應

  乳腺癌輔助治療

  乳腺癌輔助治療的女性患者中,NCI-CTC 2~5級肺部反應的發生率(14% vs 5%[NSABP B31]),NCI-CTC 3~5級肺部反應和自發報道的2級呼吸困難發生率(3.4% vs 1%[NCCTG N9831]),曲妥珠單抗聯合化療的患者高于單獨化療的患者。曲妥珠單抗聯合化療和單獨化療的患者最常見的肺部反應為呼吸困難(NCI-CTC 2~5級:12% vs 4%[NSABP B31];NCI-CTC 2~5級:2.5% vs 0.1%[NCCTG N9831])。

  肺炎朋市浸潤的發生率,曲妥珠單抗治療的患者為0.7%,單獨化療的患者為0.3%。曲妥珠單抗治療的患者中,3例發生致死性呼吸衰竭,其中1例表現為多臟器功能衰竭綜合征。單獨化療的患者中,1例發生致死性呼吸衰竭。

  轉移性乳腺癌

  接受曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌女性患者肺部毒性的發生率也有增加。肺部的不良事件作為輸注反應的一部分在上市后有報道。肺不良事件包括:支氣管痙攣、低氧血癥、呼吸困難、肺浸潤、胸腔積液、非心源性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征。具體描述見注意事項。

  血栓/栓塞

  在三項隨機對照的臨床試驗中,兩項試驗發現,曲妥珠單抗聯合化療患者血栓形成的發生率高于單獨化療的患者(3.0% vs 1.3%[NSABP B31]和2.1% vs 0%[H0648g])。

  腹瀉

  乳腺癌

  乳腺癌輔助治療的女性患者,NCI-CTC 2~5級腹瀉發生率(6.2% vs 4.8[NSABPB31])、NCI-CTC 3~5級腹瀉發生率(1.6% vs O%[NCCTG N9831])、NCI-CTC 1~4級腹瀉發生率(7% vs 1%[B016348]),曲妥珠單抗聯合化療的患者高于單獨化療的患者。接受曲妥珠單抗單藥治療的轉移性乳腺癌患者腹瀉發生率為27%。接受曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療較僅接受紫杉醇治療的轉移性乳腺癌患者腹瀉的發生率增加,主要是輕到中度。

  轉移性胃癌

  在B018255試驗中,含曲妥珠單抗治療組和對照組中分別有109名患者(37%)和80名患者(28%)出現了所有嚴重度級別的腹瀉。根據NCI-CTCAE 3.0版的嚴重度標準,FP組和FP+H組分別有4%和9%的患者出現了≥3級腹瀉。

  免疫原性

  對于所有治療用蛋白質,都有發生免疫原性的可能。在903例接受曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌女性患者中,有1例患者通過酶鏈免疫吸附法(ELISA)被檢測出人抗曲妥珠單抗抗體(ADA),這例患者未出現過敏癥狀。采用乳腺癌輔助治療試驗中未收集ADA評估樣本。

  抗體生成發生率高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性。另外,試驗中檢測到的抗體陽性率(包括中和抗體)還會受到其它因素影響,包括分析方法、樣本的處理、樣本的收集時間、伴隨的藥物治療和其它的合并疾病。由于這些原因,比較ADA的陽性率和其它產品抗體的陽性率可能會使人誤解。

  上市后經驗

  曲妥珠單抗批準上市后,報告了以下不良反應。由于這些不良反應是在大小不等的人群中報告的,因此無法準確估計其發生率或確定與曲妥珠單抗治療之間的因果關聯。

  表6 上市后治療中報告的不良反應  

  不良事件

  下表給出了以往接受曲妥珠單抗治療的患者所報告的不良事件。由于沒有證據表明曲妥珠單抗與這些事件之間存在因果關系,這些事件不是報告給管理部門的預期事件。

  表7 不良事件  

  禁忌:

  禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品輔料過敏的患者。

  本品使用苯甲醇作為溶媒,禁止用于兒童肌肉注射。

  警告:

  1.心臟毒性,輸注反應,肺部反應和胚胎毒性

  2.心臟毒性

  曲妥珠單抗會導致亞臨床和臨床心衰,其發生率和嚴重程度在曲妥珠單抗合并蒽環類抗生素治療的患者中最高。

  在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過程中需對左心室功能進行評估。在臨床顯著的左心室功能下降轉移性乳腺癌患者和輔助治療患者中,停止曲妥珠單抗治療。

  3.輸注反應;肺部反應

  曲妥珠單抗會導致嚴重的輸注反應和肺部反應。有報道發生致命的輸注反應。大多數情況下,癥狀發生在曲妥珠單抗輸注過程中或24小時內。對于發生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者,應當立即停止輸注曲妥珠單抗,并對患者進行監控直至癥狀完全消失。發生過敏、血管性水腫、間質性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合癥的患者應停止輸注。

  4.胚胎毒性

  孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發育不全、骨骼異常和新生兒死亡。

  注意事項:

  心功能不全

  一般考慮要點

  曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有癥狀的左心室射血分數(LVEF)降低。曲妥珠單抗治療患者充血性心力衰竭(CHF)(紐約心臟病協會[NYHA]Ⅱ-Ⅳ級)或無癥狀心功能不全的風險可能增加。

  這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或葸環類(多柔比星或表柔比星)化療序貫曲妥珠單抗聯合紫杉類治療的患者。程度中至重度并與死亡相關。另外,心臟風險增加的患者慎用本品(例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人)。

  曲妥珠單抗半衰期約28-38天,因此停藥27周后,血液循環中仍可能有曲妥珠單抗殘留。停用曲妥珠單抗后,接受葸環類抗生素治療患者的心功能不全風險仍然可能增加。

  醫師應盡可能避免在停用曲妥珠單抗后27周內給予葸環類抗生素類藥物治療。若需要使用葸環類抗生素治療,則應密切監測患者的心臟功能。

  給予首劑曲妥珠單抗之前,特別是先前暴露過葸環類抗生素的患者,均應進行基線心臟評估,包括病史、體格檢查、心電圖(ECG)以及通過超聲心動圖和/或MUGA(放射性心血管造影)掃描。監測可幫助識別出現心功能不全的患者,包括CHF 體征和癥狀?;呤苯行腦嗥攔?,治療期間每3個月重復一次,中止治療后每6個月重復一次,直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。

  若LVEF值相對基線下降10個百分點,或下降至50%以下,則應暫停使用曲妥珠單抗,并在約3周內重復評估LVEF。若LVEF無改善,或進一步下降,則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥,除非認為患者的獲益大于風險。對于發生無癥狀心功能不全的患者,應頻繁監測(如每6-8周一次)。若患者的左心室功能持續減退,但仍保持無癥狀,在觀察不到曲妥珠單抗臨床獲益時,醫師應考慮中斷治療。

  若在曲妥珠單抗治療期間發生有癥狀的心力衰竭,則患者應按此類疾病的標準治療方案進行治療。對于有臨床意義的心力衰竭患者,強烈建議停止曲妥珠單抗用藥,除非患者個體獲益大于風險。

  對于已出現心臟毒性的患者繼續或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性,目前尚無前瞻性研究。在關鍵性試驗中,大多數發生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標準治療后癥狀得到了改善。這些標準治療包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和β阻滯劑。大多數有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者,在繼續接受曲妥珠單抗治療過程中,未出現其它臨床心臟事件。

  轉移性乳腺癌(MBC)

  在轉移性乳腺癌治療中,曲妥珠單抗和葸環類抗生素不能合并使用。

  早期乳腺癌(EBC)

  對于EBC患者,基線時進行心臟評估,治療期間每3個月重復一次,終止治療后每6個月重復一次,直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。接受含葸環類抗生素化療的患者建議進一步監測,并且應每年一次,直至停止曲妥珠單抗給藥治療后5年,或者在LVEF持續下降情況下監測時間更長。

  曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死(MI)史、需藥物治療的心絞痛、CHF(NYHA Ⅱ-Ⅳ)或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳(標準藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療)和心包積液影響血液動力學的患者。

  輔助治療

  輔助治療中,曲妥珠單抗和葸環類抗生素不能合并用藥。

  EBC患者中,與聯合多西他賽和卡鉑等非葸環類藥物治療相比,含葸環類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者,有癥狀和無癥狀心臟事件發生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發生率比紫衫烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案,大部分有癥狀心臟不良事件均發生在治療的前18個月內。

  4項大型輔助治療研究顯示,心臟事件風險因素包括老年(>50歲)、LVEF基線水平低和LVEF水平下降(<55%)、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中,心功能不全風險與曲妥珠單抗開始治療前給予的葸環類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(BMI)高有關。新輔助治療在新輔助治療的EBC患者中,應慎用曲妥珠單抗與葸環類抗生素合并治療,并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過180mg/m2(多柔比星)或360mg/m2(表柔比星)。

  如果接受新輔助治療的患者接受低劑量葸環類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療,則術后不得再接受細胞毒性化療。

  65歲以上患者中新輔助治療的臨床經驗有限。

  心功能監測

  給予首劑曲妥珠單抗之前,應充分評估患者心功能,包括病史、體格檢查、并通過超聲心動圖或MUGA(放射性心血管造影)掃描檢查測定LVEF值。在臨床試驗中,按下述時間安排進行心功能監測:

  開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。

  曲妥珠單抗治療期間每3個月進行一次LVEF測量,且在治療結束時進行一次。

  曲妥珠單抗治療結束后至少兩年內每6個月進行一次LVEF測量。

  曲妥珠單抗因嚴重左心室功能不全停藥后,每4周進行一次LVEF測量[見用法用量]。

  在NSABP B31中,16%(136/844)的患者由于心功能不全或嚴重的LVEF(左室射血分數)下降的臨床證據而中斷曲妥珠單抗治療。

  在B016348試驗中,有2.6%(44/1678例)的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在B016348試驗中排除了下述早期乳腺癌患者,因此沒有關于這部分患者的風險效益評估數據,所以不推薦這些患者使用曲妥珠單抗治療:

  充血性心力衰竭病史。

  高危未控制的心律失常。

  需要藥物治療的心絞痛。

  有臨床意義的瓣膜疾病。

  心電圖顯示透壁心肌梗死。

  控制不佳的高血壓。

  在32位接受輔助化療出現充血性心力衰竭(CHF)的患者中(NSABP B31、NCCTGN9831),1位患者死于心肌病,所有其他患者在后來的隨訪中接受了心臟藥物治療。生存病人繼續藥物治療,約半數在末次隨訪時LVEF恢復正常(定義為≥50%)。曲妥珠單抗誘導的左室功能不全的患者繼續或恢復曲妥珠單抗治療的安全性還未被研究。

  表8 乳腺癌的曲妥珠單抗輔助治療試驗中充血性心力衰竭的發生率

  

  表9 轉移性乳腺癌試驗中心功能不全*發生率

  

  輸注相關反應(IRR)

  使用曲妥珠單抗注射液時常見IRR??剎扇≡ぶ瘟平檔頭⑸鶬RR的風險。

  輸注反應包括一系列癥狀,表現為發熱、寒戰,偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛(某些病例在腫瘤部位)、頭疼、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和衰弱(見不良反應)。

  在上市后報道中,有嚴重的和致死的輸注反應報道。嚴重的反應包括呼吸困難、哮鳴、支氣管痙攣、過敏反應、血管性水腫、缺氧、心動過速、氧飽和度下降、呼吸窘迫和嚴重的低血壓,通常發生在剛開始輸注過程中或之后。但是,發作和臨床過程變化很大,包括漸進性惡化、最初改善而后惡化、或延遲的輸注后事件并且臨床迅速惡化。死亡病例發生在嚴重的輸注反應后幾小時甚至幾天內。應觀測患者IRR情況。中斷靜脈滴注有助于控制此類癥狀,癥狀減輕后,可恢復滴注給藥。鎮痛藥或解熱鎮痛藥可治療以上癥狀,如哌替啶或乙酰氨基酚、或抗組胺藥(如苯海拉明)。嚴重反應經吸氧、β-受體興奮劑、皮質激素支持治療可成功治療。這些反應甚至可能導致少數患者死亡。

  由于晚期惡性腫瘤并發癥或合并癥導致發生休息時呼吸困難的患者,可能會增加致命性輸注反應的風險。因此,對這些病人的治療應非常謹慎,并考慮每位病人的風險/獲益比。

  所有發生呼吸困難或臨床嚴重低血壓的患者,曲妥珠單抗輸注應該中斷,同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應該評估和謹慎地監測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發生嚴重輸注反應的患者應考慮永久停藥。

  目前沒有關于鑒別在經歷了嚴重的輸注反應后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前,經歷了嚴重輸注反應的患者預防性應用抗組胺藥和/或糖皮質激素,一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療,而另一些患者盡管應用了預防性用藥但還是發生了嚴重的反應。

  苯甲醇

  用作440mg規格中無菌注射用水防腐劑的苯甲醇引起了新生兒和3歲以下兒童的毒性反應。已知對苯甲醇過敏的患者在給于曲妥珠單抗時應使用注射用水復溶,每瓶曲妥珠單抗只給藥1次。棄去未使用部分。

  胚胎毒性

  孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中,孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發育不全、骨骼異常和新生兒死亡,應告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會對胎兒造成傷害,并對育齡患者提供避孕咨詢服務(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。

  肺部反應

  在上市后曲妥珠單抗的臨床應用中有報道嚴重肺部反應事件,這些事件偶爾會導致死亡,可以是IRR的部分表現或延遲表現。此外,已報道病例有間質性肺疾病(包括肺浸潤)、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。

  導致間質性肺病的風險因素包括之前或合并使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治療,如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發癥和合并疾病而發生靜止時呼吸困難的患者可能發生肺部反應的風險更高。因此,這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。

  化療誘導的中性粒細胞減少癥加重

  在曲妥珠單抗聯合化療治療轉移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中,聯合骨髓抑制化療藥物治療組中NCI CTC 3~4級中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥的發生率比單純化療組高。因敗血癥死亡的發生率并沒有顯著提高(見[不良反應])。

  HER2檢測

  檢測HER2蛋白過度表達是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的,因為只有HER2過度表達的患者被證明能從治療中受益的。HER2過度表達和HER2基因擴增的檢測應該由被認證精通此項特殊技術的實驗室完成。不正確的操作,包括使用未達最佳固定標準的組織、沒有應用特定試劑、背離特定技術指南和沒有包括合適的實驗對照,可能會導致不可靠的結果。

  一些已獲批準的商業檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTestTM、和口CONFIRMTM anti-HER-2/neu (4B5) Primary Antibody(HER-2/NEU抗體)(IHC檢測);HER2 FISH pharmDxTM、INFORM HER2 DNA Probe (HER2 DNA探針)、Rabbit anti-DNP Antibody(DNP抗體試劑)和INFORM Chromosome 17 Probe(17號染色體探針)以及DDISH HER2 Probe(DDISH HER2探針) (FISH檢測)。

  使用者應查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書,以了解每項檢測的驗證結果和操作方法。

  檢驗精確性(特別是IHC方法)的限制、檢測結果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關系(FISH方法)的限制,使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結果不能排除HER2過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉移性乳腺癌(H0648g)治療中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表13。乳腺癌輔助治療(NCCTG N9831和B016348)中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表10。

  評估胃癌中HER2過度表達和HER2基因擴增應使用被批準的檢測方法,這一點對胃癌尤為重要,這是由于胃和乳腺的組織病理學差異,包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多異質表達。B018255試驗中闡述了基因擴增和蛋白質過度表達的相關性不如在乳腺癌中那樣好?;贖ER2基因擴增(B018255試驗)和蛋白質過度表達(IHC)檢測結果的胃癌治療效果見表16。

  乳腺癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測

  曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定HER2過度表達或HER2基因擴增的患者中使用。HER2過度表達采用基于免疫組織化學(IHC)的固定腫瘤組織塊評價法。HER2基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法(FISH)或顯色原位雜交法(CISH)。如果患者的HER2過度表達強度分數達3+(IHC)或FISH或CISH結果陽性,則符合曲妥珠單抗治療要求。

  為保證結果的準確性和重現性,試驗必須在專門實驗室實施,以充分保證試驗步驟的有效性。

  推薦的評價IHC染色類型的分數系統如下:

  

  一般情況下,如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數的比率大于或等于2,或者在無染色體17對比情況下,如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數大于4,則視為FISH陽性。

  一般情況下,如果大于50%的腫瘤細胞中的每個細胞核HER2基因拷貝數超過5個,則視為CISH陽性。

  有關詳細的檢測方法和解釋的操作指南,請參考FISH和CISH有效檢測方法的說明書,也可以采用官方對HER2檢測的建議。

  如果采用任何其它方法評估HER2蛋白或基因表達,則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準確度,以檢測出HER2過度表達,并且必須能夠區分中等陽性(2+)與強陽性(3+) HER2過度表達之間的差異。

  胃癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測

  必須采用準確和有效的方法檢測HER2過度表達或HER2基因擴增,推薦IHC作為首選檢測方式,如果還需要檢測HER2基因擴增狀況,則必須采用銀增強原位雜交法(SISH)或FISH檢測法。但是,如果需要同時進行腫瘤組織學和形態學的評價,則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準確度和重現性的結果,必須在配備專業工作人員的實驗室實施HER2檢測。有關檢測方法和結果解釋的詳細說明,請見所采用的HER2檢測方法試劑盒提供的產品信息說明書。

  在B018255試驗中,腫瘤檢測結果呈IHC3+或FISH陽性的患者被定為HER2陽性并入組試驗?;詬昧俅彩匝榻峁?,有效性局限于HER2蛋白過度表達水平最高的患者,即IHC分數為3+,或IHC分數為2+并且FISH結果呈陽性。

  在一項方法比較研究中(D008548試驗),SISH和FISH檢測法對胃癌患者的HER2基因擴增檢測結果高度一致(>95%)。

  在采用IHC或ISH檢測HER2的表達時,應采用相對應的腫瘤組織固定模式。

  推薦的評價IHC染色類型的分數系統如下:

  

  一般情況下,如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數之間比率大于或等于2,則視為SISH或FISH呈陽性。

  駕車和操作機器的能力

  尚未進行對駕車和操作機器能力影響的研究。出現輸注相關癥狀的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。

  藥物相互作用:

  在臨床試驗中,曲妥珠單抗與紫杉醇聯用時,曲妥珠單抗血清濃度相對基線升高1.5倍。在藥物相互作用研究中,與曲妥珠單抗聯用時,多西他賽和紫杉醇的藥代動力學沒有發生改變。

  在試驗B015935中對曲妥珠單抗與紫杉醇之間的藥物相互作用進行了評估,這兩種藥物之間沒有明顯的相互作用。在試驗M77004中,對HER2-陽性的轉移性乳腺癌女性患者接受曲妥珠單抗與多柔比星+紫杉醇治療、之后每周一次接受紫杉醇治療的藥代動力學進行了評價,該試驗中曲妥珠單抗與紫杉醇和多柔比星(及其主要代謝物)之間未見明顯的相互作用。試驗JP16003是在HER2-陽性的轉移性乳腺癌日本女性患者進行的一項單組試驗。在該試驗中,曲妥珠單抗與多柔比星之間沒有明顯的藥物相互作用(DDI)。

  試驗JP19959是B018255試驗的一個子試驗,在日本男性和女性晚期胃癌患者中進行,旨在研究卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合并用藥的藥代動力學(PK)。該小型子試驗的結果表明,卡培他濱(及其代謝物)的藥代動力學不受順鉑合并用藥或順鉑+曲妥珠單抗合并用藥的影響。數據還表明,順鉑的藥代動力學不受卡培他濱合并用藥或卡培他濱+曲妥珠單抗合并用藥的影響。該試驗未對曲妥珠單抗的藥代動力學進行評價。

  與阿那曲唑聯合治療未明顯影響曲妥珠單抗的藥代動力學。

  毒理研究:

  致癌作用、突變、對生育的損害

  未檢測曲妥珠單抗的致癌潛能。

  在標準Ames細菌和人外周血淋巴細胞致突變試驗中,曲妥珠單抗濃度達到5000pg/mL時,未觀察到致突變反應。在體內微核試驗中,快速靜脈注射達到118mg/kg的曲妥珠單抗后,未有觀察到小鼠骨髓細胞染色體損害的證據。

  生育研究在雌性獼猴體內完成,曲妥珠單抗每周給藥劑量高達人類維持劑量2mg/kg的25倍,未發現生育受損。曲妥珠單抗對男性生育能力的影響未進行研究。