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色瑞替尼

  【英文商品名】spexib®(在印度市場銷售的品牌名)

  【英文藥品名】Ceritinib

  【中文藥品名】色瑞替尼

  【生產廠家名】諾華制藥

色瑞替尼

  紐約時間4月28日,經歷四個月的申請期,美國衛生監管機構FDA授權批準了由瑞士諾華制藥研發用于治療患者特定基因突變的一項藥物ceritinib 色瑞替尼。

  ceritinib 色瑞替尼的是堿類藥物的ALT(+)靶向抑制劑,靶點包括:ALK, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), insulin receptor (InsR), and ROS1,其中對ALK活性最好。

  FDA和諾華制藥表示:該藥走的是加速批準通道,支持NDA申報的病例數才163例,ceritinib 色瑞替尼將根據品牌Zykadia出售,。

  Zykadia

  Zykadia是諾華另一個篩選抑制劑,被批準用于非小細胞肺癌治療。而ceritinib是有針對性的,發生群體多為非吸煙者。

  FDA的癌癥產品藥物評價和研究中心主任Richard Pazdur在一份聲明中說:“今天的審批說明,針對這些通路采用分子途徑開發特定的療法可以更好的理解潛在的疾病。”

  無論從用藥依從性還是現有的有效性結果來看,ceritinib 色瑞替尼 的上市都將對輝瑞的新明星藥crizotinib產生重大影響。這也反應個性化治療是小分子抗癌藥物的趨勢。

  色瑞替尼

  FDA于2014年4月29日批準諾華的ceritinib色瑞替尼(Zykadia®)上市,用于治療ALT(+)、經Crizotinib疾病進展或不能耐受的轉移性NSCLC患者(ZYKADIA is a kinase inhibitor indicated for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have progressed on or are intolerant to crizotinib.)

  該藥的靶點包括:ALK, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), insulin receptor (InsR), and ROS1,其中對ALK活性最好;

  又一個ALT(+)靶向抑制劑上市;

  該藥走的是加速批準通道,支持NDA申報的病例數才163例;

  用法:750 mg,qd (制劑規格是150 mg) Crizotinib的用法是250 bid。

  早先NEJM報道,既往接受過克唑替尼治療的80例患者中,總體有效率為56%。研究人員還觀察到,無論是否有ALK耐藥突變,ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治療的NSCLC患者中,中位無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中,包括接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者,無論是否出現ALK耐藥突變,Ceritinib色瑞替尼高度有效。

  無論從用藥依從性還是現有的有效性結果來看,都將對輝瑞的新明星藥crizotinib產生重大影響。

  ZYKADIA

  ZYKADIA™(ceritinib)色瑞替尼膠囊,為口服使用

  美國初次批準:2014

  適應證和用途

  色瑞替尼是一種激酶抑制劑適用為對克唑替尼[crizotinib]治療后已進展或不能耐受的間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。這個是一種是在根據腫瘤反應率和反應時間在加速批準下被批準的。尚未確定生存或疾病-相關癥狀改善??贍芤姥櫓ば允匝榱俅不褚嬤な島兔枋鑾榭齠范絳頰飧鍪視χ?。(1)

  劑量和給藥方法

  每天1次口服750 mg??嶄垢鑊YKADIA(即,不要餐后2小時內給予)。(2.1)

  劑型和規格

  膠囊:150 mg (3)

  禁忌證

  無(4)

  警告和注意事項

 ?、?嚴重和持續胃腸道毒性:在38%患者由于發生腹瀉,惡心,嘔吐或腹痛調整劑量。如止抗吐藥或止瀉藥無反應不給藥,然后減低ZYKADIA劑量。 (2.2,5.1)

 ?、?肝毒性:ZYKADIA可能致肝毒性。至少每月監查肝實驗室檢驗。不給藥然后減低劑量,或永久終止ZYKADIA。 (2.2,5.2)

 ?、?間質性肺疾病(ILD)/肺炎:在4%患者中發生。在被診斷有治療相關ILD/肺炎患者中永久終止ZYKADIA。(2.2,5.3)

 ?、萉T間期延長:ZYKADIA可能致QTc間期延長。監視心電圖和電解質 in患者有充血性心臟衰竭,緩慢性心律失常,電解質異常,或患者正在用藥物已知延長QTc間期。不給藥然后減低劑量,或永久終止ZYKADIA。(2.2,5.4)

 ?、?高血糖:ZYKADIA可能致高血糖。監視葡萄糖和如指示開始或優化抗高血糖藥物。不給藥然后減低劑量,或永久終止ZYKADIA。(2.2,5.5)

 ?、?心動過緩:ZYKADIA可能致心動過緩。定期監視心率和血壓。不給藥然后減低劑量,或永久終止ZYKADIA。(2.2,5.6)

 ?、?胚胎胎兒毒性:ZYKADIA可能致胎兒危害。忠告有生殖潛能女性對胎兒潛在風險。 (5.7,8.1,8.7)

  不良反應

  最常見不良反應(發生率至少25%)為腹瀉,惡心,轉氨酶升高,嘔吐,腹痛,疲乏,食欲減退,和便秘。 (6)

  為報告懷疑不良反應,聯系Novartis Pharmaceuticals Corporation電話1-888-669-6682或FDA 電話1-800-FDA¬1088或www.fda.gov/medwatch.

  藥物相互作用

 ?、?CYP3A抑制劑和誘導劑:避免ZYKADIA與強CYP3A抑制劑或誘導劑的同時使用。如不可避免同時使用某種強CYP3A抑制劑,減低ZYKADIA的劑量。(2.3,7.1)

 ?、?CYP3A和CYP2C9底物:避免ZYKADIA 與有狹窄治療指數的CYP3A或CYP2C9底物同時使用。(7.2)

  【完整處方資料】

  1 適應證和用途

  ZYKADIA適用為有間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉移對克唑替尼進展或不能耐受的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

  這個適應證是加速批準程序下根據腫瘤反應率和反應時間被批準的[見臨床研究(14)]。尚未確定對生存或疾病相關癥狀的改進。繼續批準該適應證可能根據在驗證性試驗中驗證和描述臨床受益情況而定。

  2 劑量和給藥方法

  2.1 劑量和給藥

  ZYKADIA的推薦劑量為750 mg每天1次口服直至疾病進展或不可接受的毒性,在空胃給予 ZYKADIA(即,不要在進餐的2小時內給予)[見臨床藥理學(12.3)]。

  對有中度至嚴重肝受損患者尚未確定推薦劑量[見特殊人群中使用(8.6)]。

  如一劑ZYKADIA丟失,彌補除非下一劑在12小時內。

  2.2 對不良反應劑量調整

  表1提供對不良反應時ZYKADIA劑量調整的建議。

  約60%患者在推薦劑量開始治療需要至少一次劑量減低而至首次劑量減低中位時間為7周。對不能耐受每天300 mg的患者終止ZYKADIA。

  色瑞替尼膠囊

  Zykadia(ceritinib)膠囊使用說明書2014年第一版

  2.3對強CYP3A4 抑制劑調整劑量

  用ZYKADIA治療期間避免同時使用強CYP3A抑制劑[見藥物相互作用(7.1)和臨床藥理學(12.3)]。

  如一種強CYP3A抑制劑的同時使用是不可避免的,減低ZYKADIA劑量約三分之一,取整至最近150 mg劑量強度。強CYP3A抑制劑終止后,恢復開始用強CYP3A4抑制劑以前ZYKADIA劑量。

  3 劑型和規格

  150 mg硬明膠膠囊與不透明藍帽和不透明白體含 a 白至灰白色粉。不透明藍帽用黑墨汁標記有“LDK 150MG”和不透明白體用黑墨汁標記有“NVR”。

  4 禁忌證

  無。

  5 警告和注意事項

  5.1 嚴重和持續胃腸道毒性

  研究1中用ZYKADIA治療255例患者的96%發生腹瀉,惡心,嘔吐,或腹痛包括14%嚴重病例患者。38%患者由于腹瀉,惡心,嘔吐,或腹痛發生調整劑量。

  監視和用標準醫護處置患者,包括指示時止瀉藥,止吐藥,或補液。根據不良藥物反應的嚴重程度,如表1內描述不給ZYKADIA與在減低劑量恢復[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6)]。

  5.2 肝毒性

  用ZYKADIA治療患者發生藥物-誘發肝毒性。研究1中255例患者的27%發生谷丙轉氨酶(ALT)升高大于正常上限(ULN)5倍。一例患者(0.4%)由于轉氨酶升高和黃疸需要永遠終止。

  監視有肝實驗室測試包括ALT,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST),和總膽紅素每月1次和當臨床指示,發生轉氨酶升高患者中更頻測試。根據不良藥物反應的嚴重程度,如表1所述不給ZYKADIA與減低劑量恢復,或永久終止ZYKADIA[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6)]。

  5.3 間質性肺疾病(ILD)/肺炎

  用ZYKADIA治療患者中可能發生嚴重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治療患者4%中報道肺炎。在研究1中3%患者中報道CTCAE 3或4級ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)報道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎終止ZYKADIA。

  對患者監視肺部癥狀指示性ILD/肺炎。除外ILD/肺炎其他潛在原因,和在被診斷有治療相關ILD/肺炎患者永久終止ZYKADIA[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6)]。

  5.4 QT間期延長

  用ZYKADIA治療患者發生QTc間期延長。在研究1中255例患者中有3%經受QTc間期延長超過基線大于60 msec??繚絑YKADIA的開發計劃,1/304例患者(小于1%)用ZYKADIA治療劑量范圍從50至750 mg被發現有QTc大于500 msec和3%患者有QTc從基線延長大于60 msec。一項藥代動力學分析提示ZYKADIA致濃度-依賴性QTc間期延長。

  當可能時,在有先天性長QT綜合征患者避免使用ZYKADIA。有充血性心臟衰竭,緩慢性心律失常,電解質異?;頰?,或用藥物已知延長QTc間期患者定期進行監視心電圖(ECGs)和電解質。對至少2次分開獨立ECGs發生QTc間期大于500 msec的患者不給ZYKADIA直至QTc間期小于481 msec或恢復至基線,如QTc間期是大于或等于481 msec,那么如同表1所述在減低劑量恢復ZYKADIA。當患者發生QTc間期延長與尖端扭轉[Torsade de pointes]或多形性室性心動過速[polymorphic ventricular tachycardia]或嚴重心律失常的體征/癥狀的組合時永久終止ZYKADIA[見劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(12.2)]。

  5.5 高血糖

  接受ZYKADIA患者可能發生高血糖。在研究1中,CTCAE 3-4級高血糖,根據實驗室值,發生在255例患者的13%。在有糖尿病或葡萄糖不耐受患者中CTCAE 3-4級高血糖的風險增加6-倍和用皮質激素患者風險增加2-倍。

  當臨床指示監視血清葡萄糖水平。當指示開始或優化抗高血糖藥物。根據不良藥物反應嚴重程度,不給ZYKADIA直至高血糖被適當控制,然后如表1所述減低劑量恢復ZYKADIA。如不能用藥物處理實現適當控制血糖,永久終止ZYKADIA[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6)]。

  5.6 心動過緩

  接受ZYKADIA患者可能發生心動過緩。在研究1中,竇性心動過緩,被定義為心率小于50 跳每分,被注意到為255例患者的1%新發現。在研究1中3%患者報道心動過緩。

  避免用ZYKADIA與其他已知致心動過緩可能程度藥物(如,β-阻斷劑,非二氫吡啶鈣通道阻斷劑,可樂定[clonidine],和地高辛[digoxin])聯用。定期監視心率和血壓。在癥狀性心動過緩病例不是危及生命,不給ZYKADIA直至恢復至無癥狀心動過緩或至心率60 bpm或以上,評價同時藥物使用,和調整ZYKADIA的劑量。如沒有同時藥物被鑒定對危及生命心動過緩永久終止ZYKADIA;但是,如與已知致心動過緩或低血壓同時藥物關聯,不給ZYKADIA直至恢復無癥狀心動過緩或至心率60 bpm或以上,而如同時藥物可被調整或終止,如表所述在減低劑量恢復ZYKADIA恢復至無癥狀心動過緩或至心率60 bpm或以上,與頻繁監視[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6)]。

  5.7 胚胎胎兒毒性

  根據其作用機制,ZYKADIA當被給予妊娠婦女可能致胎兒危害。在動物研究中,在器官形成期大鼠和兔給予ceritinib在母體血漿暴露低于推薦人最大劑量每天750 mg時在大鼠和兔中致骨骼異常。忠告有生殖潛能婦女對胎兒潛在危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性用ZYKADIA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.7)]。

  6 不良反應

  在說明書其他節中更詳細討論以下不良反應:

  ● 嚴重和持續胃腸道毒性[見警告和注意事項(5.1)]

  ● 肝毒性[見警告和注意事項(5.2)]

  ● 間質性肺疾病/肺炎[見警告和注意事項(5.3)]

  ● QT間期延長[見警告和注意事項(5.4)和臨床藥理學(12.2)]

  ● 高血糖[見警告和注意事項(5.5)]

  ● 心動過緩[見警告和注意事項(5.6)和臨床藥理學(12.2)]

  6.1 臨床試驗經驗

  因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的,臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

  在研究1中根據255例ALK-陽性患者ZYKADIA的安全性評價(246例有NSCLC患者和9例有其他癌患者接受ZYKADIA劑量750 mg每天)。對ZYKADIA暴露中位時間為6個月。研究人群特征為:中位年齡53歲,年齡小于65歲(84%),女性(53%),高加索人(63%),亞裔(34%),NSCLC 腺癌組織學(90%),永未或既往吸煙者(97%),ECOG體能0或1(89%),腦轉移(49%),和既往治療數2或更多(67%)。

  在59%用ZYKADIA治療患者由于不良反應發生劑量減低。至少10%患者報道最頻繁不良反應,導致劑量減低或中斷為:增加ALT(29%),惡心(20%),增加AST(16%),腹瀉(16%),和嘔吐 (16%)。在研究1中報道2%或更多患者嚴重不良藥物反應為抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困難,脫水,高血糖,和惡心。用ZYKADIA治療患者中5%患者發生致命性不良反應,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,氣胸,胃出血,一般身體健康狀況惡化,肺結核,心包填塞,和膿毒血癥(各1例患者)。用ZYKADIA治療患者10%發生由于不良反應終止治療。在研究1中1%或更多患者導致終止最頻繁不良藥物反應為肺炎,ILD/肺炎,和食欲減退。

  表2和3總結在ZYKADIA-治療患者觀察到常見不良反應和實驗室異常。Zykadia(ceritinib)膠囊使用說明書2014年第一版

  色瑞替尼膠囊

  用ZYKADIA治療患者發生2%或更多另外臨床意義不良反應包括神經病變(17%;包括 感覺異常,肌肉無力,步態障礙,周圍神經病變,感覺遲鈍,周圍感覺神經病變,感覺障礙,神經痛,周圍運動神經病變,肌張力低下,或多發性神經病變),視力障礙(9%;包括視力受損,視力模糊,閃光幻覺,適應性障礙[accommodation disorder],老花眼,或視力下降),延長QT間期(4%),和心動過緩(3%)。

  Zykadia(ceritinib)色瑞替尼膠囊使用說明書2014年第一版

  7 藥物相互作用

  7.1 其他藥物對Ceritinib的影響

  Ceritinib主要地被CYP3A4代謝和是流出轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一種底物。

  強CYP3A抑制劑

  酮康唑[Ketoconazole](一種強CYP3A4/P-gp抑制劑)增加ceritinib的全身暴露[見臨床藥理學(12.3)]。用ZYKADIA治療期間避免同時使用強CYP3A抑制劑。如強CYP3A抑制劑的同時使用包括某些抗病毒藥物(如,利托那韋[ritonavir]),大環內酯類抗生素(如,泰利霉素[telithromycin]),抗真菌藥物(如,酮康唑),和奈法唑酮[nefazodone]是不可避免,減低ZYKADIA 劑量約三分之一,取整至最近150 mg劑量強度。一種強CYP3A抑制劑終止后,用強CYP3A4抑制劑前所用劑量恢復開始ZYKADIA劑量。

  不要食用柚子和柚子汁因它們可抑制CYP3A。

  強CYP3A誘導劑

  利福平[Rifampin](一種強CYP3A4/P-gp誘導劑)減低ceritinib的全身暴露[見臨床藥理學(12.3)]。用ZYKADIA治療期間避免強CYP3A誘導劑(如,卡馬西平[carbamazepine],苯妥英[phenytoin],利福平,和圣約翰草[St. John’s Wort])同時使用。

  7.2 Ceritinib對其他藥物的影響

  Ceritinib在臨床濃度可能抑制CYP3A和CYP2C9[見臨床藥理學(12.3)]。用ZYKADIA治療期間避免已知有狹窄治療指數或底物主要地被CYP3A和CYP2C9代謝的CYP3A和CYP2C9底物同時使用。如使用這些藥物是不可避免,考慮減低有狹窄治療指數CYP3A底物的劑量(如,阿芬太尼[alfentanil],環孢素[cyclosporine],二氫麥角胺[dihydroergotamine],麥角胺[ergotamine],芬太尼[fentanyl],匹莫齊特[pimozide],奎尼丁[quinidine],西羅莫司[sirolimus],他克莫司[tacrolimus])和有狹窄治療指數CYP2C9底物(如,苯妥英,華法林[warfarin])。

  8 特殊人群中使用

  8.1 妊娠

  妊娠 類別D

  風險總結

  根據其作用機制,當給予某個妊娠婦女ZYKADIA可能致胎兒危害。在動物研究中,大鼠和兔器官形成期時給予ceritinib至大鼠和兔在母體血漿暴露低于推薦人用劑量致骨骼異常增加。如妊娠期間使用藥物,或如當患者用此藥時成為妊娠,忠告患者對胎兒潛在危害。

  動物數據

  在一項胚胎-胎兒發育研究其中妊娠大鼠器官形成期時被給予每天劑量ceritinib,在低至50 mg/kg(按AUC在推薦劑量小于人暴露的0.5-倍)觀察到劑量-相關的骨骼異常。發現包括骨化延遲和骨骼變異。

  在妊娠兔器官形成期期間給予ceritinib每天,在劑量等于或大于2 mg/kg/day(按AUC在推薦劑量人暴露的約0.015-倍)觀察到劑量-相關的骨骼異常,包括不完全骨化。在劑量等于或大于10 mg/kg/day(按推薦劑量AUC約人暴露的0.13-倍)觀察到一個低發生率的內臟異常,包括缺少或錯位膽囊和食管后鎖骨下心臟動脈。在兔中在劑量35 mg/kg或更大時發生母體毒性和流產。此外,在劑量50 mg/kg觀察到胚胎致死率。

  8.3 哺乳母親

  不知道ceritinib色瑞替尼或其代謝物是否在人乳汁中存在。因為人乳汁中存在許多藥物和因為哺乳嬰兒來自ceritinib潛在嚴重不良反應,忠告母親終止哺乳。

  8.4 兒童使用

  尚未確定ZYKADIA在兒童患者的安全性和有效性。

  8.5 老年人使用

  ZYKADIA的臨床研究沒有包括足夠數量年齡65歲和以上受試者不能確定他們反應是否不同于較年輕受試者。在研究1中255例接受推薦劑量ZYKADIA患者,40例(16%)為65歲或以上。

  8.6 肝受損

  因為ceritinib色瑞替尼是主要地通過肝臟消除,有肝受損患者可能增加暴露。根據群體藥代動力學分析的結果對有輕度肝受損患者(總膽紅素小于或等于ULN和AST大于ULN或總膽紅素大于ULN 1.0至1.5倍和任何AST)建議不劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。對有中度至嚴重肝受損患者沒有確定推薦劑量。

  8.7 生殖潛能女性和男性

  避孕

  根據其作用機制,當給予妊娠婦女ZYKADIA可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性用ZYKADIA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。

  11 一般描述

  ZYKADIA(ceritinib)是一種為口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑。Ceritinib的分子式為C28H36N5O3ClS。分子量為558.14 g/mole?;媳幻枋鑫?5-Chloro-N4-[2-[(1methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine?;Ы峁故較允救縵攏篫ykadia/ceritinib——美國FDA批準諾華非小細胞肺癌的藥物

  Ceritinib

  Ceritinib色瑞替尼是一種白色至幾乎白色或淡黃色或淡棕色粉有pKa值9.7和4.1。

  ZYKADIA以印刷的硬明膠膠囊供應含150 mg ceritinib和以下無活性成分:膠體無水二氧化硅,L-羥丙基纖維素,硬脂酸鎂,微晶纖維素,羥基乙酸淀粉鈉,和硬明膠膠囊殼。膠囊殼由明膠,靛藍,和二氧化鈦組成。

  12. 臨床藥理學

  12.1 作用機制

  Ceritinib是一種激酶抑制劑。在或生化或細胞學分析鑒定在臨床相關濃度ceritinib抑制的靶點 是包括ALK,胰島素-樣生長因子受體(IGF-1R),胰島素受體(InsR),和ROS1。這些之中,ceritinib 是對ALK是最活性。Ceritinib抑制ALK的自身磷酸化,ALK-介導下游信號蛋白的磷酸化,和在體外和體內分析中ALK-依賴癌細胞的增殖。

  Ceritinib色瑞替尼抑制表達EML4-ALK和NPM-ALK 融合蛋白細胞株在體外的增殖和在小鼠和大鼠中顯示劑量依賴地抑制EML4-ALK-陽性NSCLC異種移植瘤的生長。在攜帶證實對克唑替尼耐藥的EML4-ALK-陽性NSCLC異種移植瘤小鼠中Ceritinib在臨床相關濃度范圍時表現出劑量依賴抗腫瘤活性。

  12.2 藥效動力學

  心臟電生理

  在一項開放,劑量遞增,和擴展研究在單次給藥后和在穩態時收集系列ECGs評價ceritinib對 QT間期的影響。總共304例患者用ZYKADIA治療劑量范圍從50至750 mg有255例用ZYKADIA750 mg治療患者。1/304例患者(小于1%)被發現有QTc大于500 msec和10例患者(3%) 從基線增加QTc大于60 msec。在穩態均數濃度時QTc數據分析的中心趨勢顯示在ZYKADIA 750 mg QTc的90% CI的雙側上限為16 msec。一項藥代動力學/藥效動力學分析提示濃度-依賴性QTc間期延長[見警告和注意事項(5.4)]。

  根據ECG數據的中央審議,2/304例患者(0.7%)有心動過緩被定義為小于50跳每分。在研究1中3%患者報道心動過緩為一種不良藥物反應。

  12.3 藥代動力學

  吸收

  患者單次口服ZYKADIA后,約在4至6小時實現ceritinib色瑞替尼血漿峰水平(Cmax),和曲線下面積 (AUC)和跨越50至750 mg Cmax與劑量正比例增加。未曾測定ZYKADIA的絕對生物利用度。

  ZYKADIA 750 mg 1次口服給藥后,約15天達到穩態與3周后幾何均數積蓄比值6.2。50 至750 mg 1次口服重復給藥全身暴露以較大于劑量正比例的方式增加。

  餐后ceritinib色瑞替尼的全身暴露增加。在健康受試者進行的一項食物影響研究當與空腹狀態比較時,用單次500 mg ceritinib 劑量顯示高脂肪餐(含約1000熱量和58克脂肪)增加ceritinib的AUC 73%和Cmax 41%和一個低脂肪餐(含約330熱量和9克脂肪)增加ceritinib AUC 58%和Cmax 43%。一個600 mg或較高ZYKADIA劑量與進餐服用預計導致全身暴露超過空腹服用750 mg ZYKADIA給藥,而且可能增加不良藥物反應。

  分布

  Ceritinib色瑞替尼與人類血漿蛋白結合是97%,與藥物濃度無關。單次750 mg ZYKADIA劑量后在患者中表觀分布容積(Vd/F)是4230 L。相對于血漿,Ceritinib色瑞替尼還有略微優先分配至紅細胞,有體外均數血-比-血漿比值1.35。

  消除

  在患者中單次750 mg ZYKADIA劑量后,ceritinib表觀末端半衰期的幾何均數(t1/2)為41小時。Ceritinib顯示隨時間非線性PK。與單次750 mg給藥后(88.5 L/h)比較,每天給予750 mg在穩態時ceritinib的表觀清除率(CL/F)較低(33.2 L/h)。

  代謝:在體外研究顯示CYP3A是涉及ceritinib代謝清除的主要酶。單次750 mg放射標記ceritinib 劑量口服給藥后,在人類血漿中ceritinib母體化合物為主要的循環組分(82%)。

  排泄:單次750 mg放射性標記ceritinib色瑞替尼劑量口服給予后,在糞中回收92.3%給予劑量(有68%為未變化母體化合物)而在尿中回收1.3%的給予劑量。

  特殊人群

  年齡,性別,種族,和體重:根據群體藥代動力學分析年齡,性別,種族,和體重對ceritinib 的全身暴露沒有臨床上重要影響。

  肝受損:因為ceritinib主要地通過肝消除,有肝受損患者暴露可能增加。未曾在有肝受損患者進行一項藥代動力學試驗。根據一項群體藥代動力學分析48例有輕度肝受損患者(總膽紅素小于或等于正常上限ULN和AST大于ULN或總膽紅素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)和254例有正常肝功能患者(總膽紅素小于或等于ULN和AST小于或等于ULN),在有輕度肝受損和正常肝功能患者ceritinib暴露相似。未曾在有中度至嚴重肝受損患者中研究ceritinib的藥代動力學[見特殊人群中使用(8.6)]。

  腎受損:因為ceritinib通過腎消除是低(單次口服給予劑量的1.3%),在有腎受損患者中未曾進行一項藥代動力學試驗。根據97例患者有輕度腎受損(CLcr 60至小于90 mL/min),22例患者有中度腎受損(CLcr 30至小于60 mL/min)和183例患者有正常腎功能(大于或等于90 mL/min)的一項群體藥代動力學分析, in有輕度和中度腎受損和正常腎功能患者中ceritinib暴露相似。在臨床試驗中沒有包括有嚴重腎受損患者(CLcr小于30 mL/min)。

  兒童:沒有在兒童患者進行試驗評價ceritinib的藥代動力學。

  藥物相互作用

  強CYP3A抑制劑對Ceritinib色瑞替尼的影響:體外研究顯示ceritinib色瑞替尼是CYP3A的一種底物。在19例健康受試者單次450 mg ZYKADIA劑量與酮康唑的共同給藥(一種強CYP3A抑制劑)200 mg每天2次共14天增加ceritinib色瑞替尼 AUC(90% CI)2.9-倍(2.5,3.3)和Cmax(90% CI)22% (7%,39%)[見藥物相互作用(7.1)]。在減低劑量與酮康唑200 mg每天2次共14天共同給后的ceritinib的穩態AUC,通過模擬預計是與單獨ceritinib的穩態AUC相似[見劑量和給藥方法(2.3)]。

  強CYP3A誘導劑對Ceritinib色瑞替尼的影響:在19例健康受試者中,單次750 mg ZYKADIA劑量與利福平(一種強CYP3A 誘導劑)600 mg每天共14天共同給藥降低ceritinib AUC (90% CI)70%(61%,77%)和Cmax(90% CI) 44% (24%,59%) [見藥物相互作用(7.1)]。

  Ceritinib色瑞替尼對CYP底物的影響:根據體外數據,在臨床濃度ceritinib可能抑制CYP3A和CYP2C9 [見藥物相互作用(7.2)?;構鄄斕紺YP3A的時間-依賴抑制作用。

  轉運蛋白對Ceritinib處置的影響:Ceritinib是流出轉運蛋白P-gp的底物,但在體外不是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP),多藥耐藥蛋白(MRP2),有機陽離子轉運蛋白(OCT1),有機陽離子轉運蛋白(OAT2),或有機陰離子轉運多肽(OATP1B1)的底物。抑制P-gp藥物可能增加ceritinib濃度。

  Ceritinib對轉運蛋白的影響:根據體外數據,在臨床濃度ceritinib不抑制頂端流出轉運蛋白,P-gp,BCRP,或MRP2,肝攝入轉運蛋白OATP1B1和OATP1B3,腎有機陰離子攝取轉運蛋白OAT1和OAT3,或有機陽離子攝取轉運蛋白OCT1和OCT2。

  胃酸減低藥物對Ceritinib的影響:胃酸減低藥物(如,質子泵抑制劑,H2受體拮抗劑,抗酸藥) 可能改變ceritinib的溶解度和減低其生物利用度因ceritinib顯示pH-依賴性溶解度和在體外當pH增加時變得難溶。尚未進行專門研究評價胃酸減低藥物對ceritinib生物利用度的影響。

  13 非臨床毒理學

  13.1 癌發生,突變發生,生育力受損

  尚未用ceritinib進行致癌性研究。

  在體外在細菌回復突變(Ames)試驗Ceritinib不是致突變但在用人淋巴細胞體外細胞遺傳試驗,和用TK6細胞在體外微核測引起畸變數值(細胞遺傳毒性[aneugenic])。在體內大鼠微核試驗Ceritinib不是致染色體斷裂。

  沒有ceritinib對人類生育力的影響的數據。沒有用ceritinib進行生育力/早期胚胎發育研究。在在猴和大鼠中進行的一般毒理學研究,按AUC在推薦劑量在750 mg暴露分別等于或大于人暴露的0.5-和1.5-倍時對雄性或雌性生殖器官沒有不良影響。

  13.2 動物毒理學和/或藥理學

  在非臨床動物模型靶器官包括,但不限于,胰腺,膽胰/膽道,胃腸道道,和肝臟。在大鼠中在按AUC在推薦劑量人暴露的1.5-倍觀察到胰腺局灶性腺泡細胞萎縮。在大鼠中暴露按AUC在推薦劑量人暴露的等于或大于5%時,觀察到膽胰道和膽道壞死。在猴中在按AUC在推薦劑量人暴露的等于或大于0.5-倍時注意到膽道炎癥和空泡。在猴中按AUC人暴露0.5-倍時和大鼠中暴露相似于臨床上觀察時表現出十二指腸頻繁最小壞死和出血。

  在大鼠中Ceritinib跨越血腦屏障有腦-與-學暴露(AUCinf)比值約15%。

  14 臨床研究

  在一項多中心,單臂,開放臨床試驗(研究1)確定ZYKADIA的療效。被納入總共163例有轉移 ALK-陽性NSCLC患者是接受克唑替尼進展或是對克唑替尼耐藥。所有患者接受ZYKADIA在劑量750 mg 1次口服。測量的主要療效結局是客觀反應率(ORR)按照RECIST版本v1.0由研究者和盲態獨立中心評審委員會(BIRC)兩方面評價。反應時間(DOR)是另一項測量結局。

  研究人群特征為:中位年齡52歲,年齡小于65歲(87%),女性(54%),高加索人(66%),亞裔(29%),永未或既往吸煙者(97%),ECOG體能狀態0或1(87%),對既往克唑替尼進展(91%),既往治療數2或更多(84%),和腺癌史(93%)。胸外轉移包括腦部位(60%),肝(42%),和骨(42%)?;毓誦緣贗ü植考煅榻峁母瓷蠖?9%患者證實ALK-陽性。

  表4中總結來自研究1的療效結果。

  Zykadia(ceritinib)膠囊使用說明書2014年第一版

  BIRC評估分析與研究者評估分析結果相似。

  16 如何供應/貯存和處置

  ZYKADIA 150 mg膠囊

  硬膠囊有不透明藍帽和不透明白體;不透明藍帽用黑墨汁標記有“LDK 150MG”,不透明白體黑墨汁標記有“NVR”??傻玫劍?/span>

  70膠瓶囊…………………….NDC 0078-0640-70

  貯存在25°C(77°F);外出允許15°C至30°C (59°F至86°F)[見USP控制室溫]。

  17 患者咨詢資料

  忠告患者閱讀FDA-批準的患者使用說明書(患者資料)。

  ● 告知患者用ZYKADIA治療患者腹瀉,惡心,嘔吐,和腹痛是最常見報道不良反應。告知患者支持性護理選擇例如止吐和止瀉藥。忠告患者對嚴重或持續胃腸道癥狀聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)]。

  ● 告知患者肝毒性體征和癥狀。忠告患者對肝毒性體征和癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)]。

  ● 告知患者嚴重或致命性ILD/肺炎的風險。忠告患者聯系他們的衛生保健提供者立即報告新或活性癥狀變壞[見警告和注意事項(5.3)]。

  ● 告知患者QTc間期延長和心動過緩的風險。忠告患者聯系他們的衛生保健提供者立即報告新胸痛或不適,心跳變化,心悸,眩暈,頭暈,昏暈,和心或血壓藥物變化或新使用[見警告和注意事項(5.4,5.6)]。

  ● 告知患者高血糖體征和癥狀。忠告患者對高血糖體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.5)]。

  ● 忠告女性如她們妊娠告知她們的衛生保健提供者。告知有生殖潛能女性對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性用ZYKADIA治療期間和治療完成后至少2周使用有效避孕[見警告和注意事項(5.7)和特殊人群中使用(8.1,8.7)]。

  ● 忠告女性用ZYKADIA治療期間不要哺乳[見特殊人群中使用(8.3)]。

  ● 告知患者用ZYKADIA治療期間不要吃葡萄柚和柚子汁[見藥物相互作用(7.1)]。

  ● 在空胃服用ZYKADIA (即,不要在餐后2小時內)[見劑量和給藥方法(2.1)]。

  ● 忠告患者彌補ZYKADIA丟失劑量除非下一劑在12小時內[見劑量和給藥方法(2.1)]。