• 印度natco
  • 印度natco
  • 印度natco

產品類型
熱門代購
熱點關注

孟加拉版索坦(舒尼替尼)

孟加拉辦索坦

  藥品名稱:

  通用名稱:蘋果酸舒尼替尼膠囊

  成份:

  蘋果酸舒尼替尼

  適應癥:

  甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤 (GIST)

  不能手術的晚期腎細胞癌 (RCC)

  用法用量:

  本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg,每日一次,口服;服藥4周,停藥2周 (4/2給藥方案)。與食物同服或不同服均可。

  劑量調整

  建議根據藥物在個體中的安全性和耐受性情況,以12.5 mg為梯度單位進行劑量增加或減少的調整或者中斷治療。

  CYP3A4強抑制劑 (如酮康唑) 可增加本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合并使用,應考慮降低本品的劑量,最小可至37. 5mg每日一次 (見【藥物相互作用】)。

  CYP3A4誘導劑 (如利福平) 可降低本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合并使用,應考慮增加本品的劑量,最大劑量不應超過87.5mg,每日一次。如果增加本品劑量,應仔細監測患者的毒性反應 (見【藥物相互作用】)。

  不良反應:

  由于各個臨床研究的情況不盡相同,直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的,臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。

  1.歐美支持本品上市的關鍵臨床研究的安全性數據:

  下列數據來自577例患者,其中胃腸間質瘤(GIST)雙盲、安慰劑對照研究 (見【臨床研究】) 中的患者有202例,晚期腎細胞癌(RCC)陽性藥物對照研究 (見【臨床研究】) 中的患者有375例。舒尼替尼的治療方案為起始劑量50mg,每日一次,口服,服藥4周,停藥2周(4/2方案)。

  胃腸間質瘤(GIST)和晚期腎細胞癌(MRCC)患者最常見的不良反應(≥200/)是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合癥、皮膚顏色改變、皮膚干燥、毛發顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關于潛在嚴重的不良反應:肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能障礙、腎上腺功能的討論見【注意事項】。胃腸間質瘤(GIST)和晚期腎細胞癌(RCC)研究中發生的其他不良反應如下。

  1-胃腸間質瘤(GIST)研究A中的不良反應

  雙盲研究中患者的中位治療持續時間,截至中期分析舒尼替尼組為2個周期 (平均為3.0個周期,范圍為1-9個周期) ,安慰劑組為1個周期 (平均為1.8個周期,范圍為1-6個周期) 。舒尼替尼組23例(11%)患者發生了劑量減低,安慰劑組無患者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例(29%)患者和31例(30%)患者發生治療中斷;分別有7%和6%的患者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。

  在試驗的雙盲治療期,兩個研究組治療后出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療后出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51%。表1比較了兩組患者治療后出現的常見的 (發生率≥10%) 不良反應發生率,舒尼替尼組的發生率較高。

 

  在試驗的雙盲治療期,舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例(6%)患者和3例(3%)患者發生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛;分別有15例(7%)患者和4例(4%)患者發生發色改變;分別有10例(5%)患者和2例(2%)患者發生脫發。

  表2列出了常見的治療后出現的實驗室檢查異常(發生率≥10%)

  

  中期分析后,該試驗揭盲。安慰劑組患者有機會接受開放的舒尼替尼治療 (參見【臨床研究】)。

  對241例隨機分至舒尼替尼組的患者,包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療,舒尼替尼中位治療時間為6個周期 (平均數8.5,范圍1-44)。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的患者,中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個周期 (平均數7.8,范圍1-37)。共有118例 (46%)患者需要中斷治療,72例(28%)患者需要減低劑量。20%患者由于出現治療后不良反應從而永久性停藥??牌誚郵蓯婺崽婺嶂瘟蘋頰咦畛<?或4級藥物相關不良反應為疲勞 (10%)、高血壓 (8%)、乏力 (5%)、腹瀉 (5%)、手足綜合癥 (5%)、惡心 (4%)、腹痛 (3%)、厭食 (3%)、粘膜炎 (2%)、嘔吐 (2%)、甲狀腺功能減退 (2%)。

  2-既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中的不良反應

  晚期腎細胞癌(RCC)研究中,實際接受治療的患者共735例,舒尼替尼組375例,IFN-α組360例。舒尼替尼組和IFN-α組的中位治療持續時間分別是11.1個月 (范圍:0.4-46.1個月) 和4.1個月 (范圍:0.1-45.6個月) 。舒尼替尼組和IFN-α組分別有202例(54%)和141例(39%)患者發生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-α組分別有194例(52%)和98例(27%)患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-α組分別有20%和23%的患者因治療后出現的不良反應而導致永久性停藥。大部分治療后出現的不良反應均為1或2級。舒尼替尼組和IFN-α組治療后分別有77%和55%的患者報告有3或4級的不良反應。表3比較了舒尼替尼組和IFN-α組治療后常見的(≥10%)不良反應。

  

 

  表4列出了治療后出現的3/4級實驗室檢查異常。

  2.亞洲人安全性數據:

  以下臺灣臨床數據僅為初步分析結果,目前尚未得到最終的研究結果。

  臺灣中國人胃腸間質瘤( GTST)患者的安全性數據

  研究A6181036是一項在胃腸間質瘤(GIST)患者中進行的開放性、非隨機、“治療性用藥”的臨床項目。該初步分析數據包括了16例臺灣胃腸間質瘤( GIST)患者。所報告的最常見的不良反應為乏力、腹瀉、手足綜合癥、皮膚顏色改變、以及外周性水腫 (表5) 。其他常見的不良反應包括:皮疹、食欲減退、頭暈、高血壓、上腹痛、以及消化道出血。絕大多數不良反應是1或2級,并且可以通過降低劑量、暫停用藥、和/或終止用藥得以控制。

  臺灣中國人晚期/轉移性腎細胞癌(MRCC)患者的安全性數據

  研究A6181037是一項在細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌(MRCC)患者中進行的開放性、非隨機、“治療性用藥”的臨床項目。該初步分析數據包括了22例臺灣晚期/轉移性腎細胞癌( MRCC)患者。所報告的最常見的不良反應為乏力、粘膜炎以及外周性水腫(表6)。絕大多數不良反應是1或2級,并且可以通過降低劑量、暫停用藥、和/或終止用藥得以控制。

  

 

  日本臨床研究的安全性數據

  表7列出了在日本進行的所有胃腸間質瘤(GIST)和腎細胞癌(RCC)臨床研究中出現的不良反應。

  

  

 

  中國人初步安全性數據

  一項在晚期胃癌患者中開展的Ⅱ期國際多中心臨床研究正在進行中。截至到2007年5月,有15例中國患者接受了至少一次舒尼替尼的治療。最常見的不良反應為疲乏 (8例) 和食欲減退 (8例) ;其次為惡心 (3例) 、腹瀉 (3例) 、虛弱 (3例) 等。絕大多數不良反應的程度較輕并可耐受,為1或2級;僅有2例患者出現3級腹瀉,1例患者出現4級低血壓;另有1例患者出現4級心律失常、嗜睡,后因腦疝死亡。與歐美關鍵性研究相比,兩者的安全性特征是相似的。

  靜脈血栓事件

  在治療的雙盲期,胃腸間質瘤 (GIST) 研究A中舒尼替尼組有7例(3%)患者出現靜脈血栓事件,其中5例患者為3級深靜脈血栓事件(DVT),2例為1或2級。7例患者中的4例在第一次觀察到深靜脈血栓后中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。

  既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,13例(3%)接受舒尼替尼治療的患者報告了靜脈血栓事件,其中7例(2%)為肺栓塞 (1例為2級,6例為4級) ;另外6例(2%)患者出現了深靜脈血栓事件 (3例為3級)。1例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究;2例患者因肺栓塞,1例患者因深靜脈血栓事件暫停用藥。在IFN-α組中,6例(2%)患者出現靜脈血栓,其中1例(<1%)為3級深靜脈血栓事件,另5例 ( 1%) 患者為肺栓塞 (全部為4級)。

  可逆性后腦白質腦病綜合癥(RPLS)

  罕見癲癇和有放射影像學證據的可逆性后腦白質腦病綜合癥(RPLS)(<1%)。無患者因此導致致死性后果。癲癇和有RPLS相關癥狀/體征的患者,如出現高血壓、頭痛、靈敏性下降、精神功能改變和視力喪失 (包括皮質性盲) 應先進行醫學處理,包括控制血壓,并建議暫時停用本品。此后,可根據醫生的判斷考慮恢復治療。

  胰腺和肝功能

  如果患者出現胰腺炎或肝功能衰竭的癥狀,應停止本品的治療。在既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)患者中,觀察到舒尼替尼組和IFN-α組分別有5例(1%)和1例(<1%)患者出現胰腺炎。在經本品治療的患者中觀察到肝中毒 (詳見黑框警告及【注意事項】)。

  上市后經驗

  舒尼替尼批準使用后發現如下不良反應,由于這些反應是由一組數目不確定的人群自發報告,因此不可能確切分析他們發生的頻率,或確定和藥物暴露之間的因果關系。

  曾報告嚴重感染 (伴隨或不伴隨中性粒細胞減少),部分伴隨致命后果。

  曾報告肌病和/或橫紋肌溶解癥,伴隨或不伴隨急性腎衰,部分為致死性。發現肌中毒癥狀或體征的患者,應接受藥物治療。

  曾報告血栓微血管病。推薦暫停舒尼替尼使用;經治療后在醫師指導下可考慮恢復用藥。

  曾報告血小板減少癥相關的致死性的出血事件。

  曾報告肺栓塞,部分為致死性。

  曾報告腎功能損傷和/或腎衰,部分伴隨致命后果。

  曾報告蛋白尿和少數腎病綜合癥,推薦進行基線尿分析,監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性,尚未系統評估。對腎病綜合癥患者,終止舒尼替尼治療。

  曾報告超敏反應,包含血管性水腫。

  曾報告瘺管形成,有時與腫瘤壞死和/或消退相關。部分伴隨致命后果。

  禁忌:

  對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

  警告:

  警告:肝毒性

  在開展的臨床研究和批準上市后的臨床應用中觀察到患者發生肝毒性反應,肝毒性可能是

  重度的,有報告致死病例。(詳見“注意事項”)

  注意事項:

  尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據,建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。

  肝毒性

  本品具有肝毒性,可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中(7/2281[0.3%])及上市后臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、轉氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能 (ALT,AST,膽紅素)。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應時應中斷用藥,若無法恢復應終止治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降,或出現其他的肝功能衰竭征狀時,不可重新開始給藥治療。

  對于本品在ALT或AST>2.5×ULN或是肝轉氨酶大于5.0×ULN的患者中的安全性未經確認。

  左心室功能障礙

  若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現,建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小于50%以及射血分數低于基線20%的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。

  上市后曾報告心血管事件,包括心衰、心肌功能障礙和心肌病,部分為致死性。接受舒尼替尼治療的患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤 (GIST) 的研究A的雙盲期,舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209例 (11%) 患者和3/102例 (3%) 患者出現了治療相關的左心室射血分數 (IVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22例LVEF改變的患者中有9例未經處理自行恢復;5例患者經處理后恢復正常 (1例患者減低劑量;4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療);6例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外,舒尼替尼組有3例(1%)患者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%,其中2例患者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤 (GIST) 研究A的雙盲期,兩組各有1例患者(舒尼替尼組<1%;安慰劑組為1%)死于心力衰竭;兩組各有2例患者 (舒尼替尼組為1%;安慰劑組為2%) 治療后死于心臟驟停。

  在既往未經治療的晚期腎細胞癌 (RCC) 患者的研究中,舒尼替尼組和IFN-α組分別有103/375例(27%)和54/360例(15%)的患者出現LVEF值低于正常值下限(LLN);分別有26例(7%)和7例(2%)患者出現LVEF值低于50%,且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例(1%)患者出現左心室功能障礙,2例(<1%)患者診斷為充血性心衰(CHF)。

  本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者,如心肌梗塞 (包括嚴重/不穩定性心絞痛)、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發作、或肺栓塞的患者。目前尚不明確令伴隨上述疾病的患者發展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議醫生權衡藥物風險及其潛在獲益。此類患者接受本品治療時,應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征,也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對于沒有心臟危險因素的患者,應考慮進行基線射血分數的評估。

  QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

  研究顯示本品可延長QT間期,且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加,包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中,觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

  本品應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時,應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質 (鎂和鉀)。與CYP3A4強抑制劑合并用藥時,可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度,應慎用并考慮降低本品的劑量 (見【用法和用量】)。

  高血壓

  應對高血壓患者進行血壓監測,并根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓,建議暫時停用本品,直至高血壓得到控制。

  既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼組和IFN-α組分別有127/375例(34%)和13/360例(4%)的患者出現了高血壓;其中3級高血壓分別為50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療,其中1例是惡性高血壓患者。

  胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例(4%);安慰劑組未觀察到3級高血壓。兩組均無4級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。

  既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼組32/375例(9%)和IFN-α組3/360例(1%)患者發生了嚴重高血壓 (收縮壓>200mmHg或舒張壓>110mmHg)。胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼組8/202例(4%)和安慰劑組1/102例(1%)的患者發生了嚴重高血壓。

  出血事件

  上市后報告中,曾報告出血事件,包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血,部分為致死性。晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼組140/375例(37%)和IFN-α組35/360例(10%)患者發生了出血事件。大部分為1級或2級;1例發生5級胃出血事件。

  胃腸間質瘤(GIST)研究A的雙盲期,舒尼替尼組37/202例(18%)和安慰劑組17/102例(17%)患者發生了出血事件;兩組分別有14/202例(7%)和9/102例(9%)患者發生3或4級出血事件。此外,安慰劑組的1例患者在第2周期出現致死性胃腸道出血。

  鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌(RCC)或胃腸間質瘤(GIST)患者中較常見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖系統和傷口出血。

  舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生,肺部腫瘤患者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的一項臨床研究中2例患者發生致死性肺出血,組織學類型均為鱗癌。尚未批準本品在轉移性非小細胞肺癌患者中應用。胃腸間質瘤(GIST)的研究A中,接受本品治療的202例患者中有5例(3%)治療后出現3級和4級腫瘤出血,腫瘤出血最早發生在第1個周期,最晚發生在第6個周期;其中1例腫瘤出血后未接受進一步治療,其余4例患者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質瘤(GIST)的研究A中,安慰劑組未觀察到瘤內出血。對于這些事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數(CBCs)和體檢。

  嚴重且有時致死性的胃腸道并發癥 (包括胃腸穿孔) 罕見于接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。

  甲狀腺功能低下

  建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查,甲狀腺功能低下的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能低下的癥狀和體征。對有甲狀腺功能低下癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測,并相應給予標準治療。

  胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼組8例(4%)和安慰劑組1例(1%)患者治療后出現甲狀腺功能低下。既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼組61例(16%)和IFN-α組3例(1%)患者出現甲狀腺功能低下。

  臨床試驗和上市后用藥經驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件,部分后續有甲狀腺功能低下發生。

  腎上腺功能

  對于經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者,建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。

  大鼠和猴的14天至9個月的重復給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性,其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中,獲得了336例患者的CT/MRI數據,這些患者接受1個或多個周期舒尼替尼治療,未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400例患者進行了ACTH剌激試驗,在ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者中,1例患者在治療期間發展為持續的ACTH刺激試驗結果異常,但無法解釋其原因,可能與本品的治療有關。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者,末次檢查結果異常,刺激后可的松峰值為12-16.4μg/dL (正常值>18μg/dL)。沒有臨床證據表明這些患者有腎上腺功能不全。

  實驗室檢查

  接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數(CBCs)、血小板計數、血生化 (包括血磷)。

  藥物相互作用:

  CYP3A4 抑制劑: CYP3A4強抑制劑,如酮康唑,可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的合并用藥。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時,需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼,同時給予CYP3A4強抑制劑 (酮康唑) ,可導致總體 (舒尼替尼及其主要活性代謝產物) 的Cmax和AUCo-∞分別增加49%和51%。舒尼替尼與CYP3A4酶系強抑制劑 (例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑) 同時應用時,可增加舒尼替尼濃度,葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時,需要考慮降低本品劑量 (見【用量和用法】)。

  CYP3A4誘導劑:CYP3A4誘導劑,如利福平,可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼,同時給予CYP3A4強誘導劑 (利福平) ,可導致總體 (舒尼替尼及其主要活性代謝產物) 的Cmax和AUCo-∞分別降低23%和46%。舒尼替尼與CYP3A4酶系誘導劑 (例如:地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、圣約翰草) 同時應用時,可降低舒尼替尼濃度。圣約翰草可能會突然降低舒尼替尼的血藥濃度,患者在接受舒尼替尼治療時不能同時服用圣約翰草。如果必須與CYP3A4誘導劑同時應用時,需要考慮增加本品劑量 (見【用量和用法】)。

  CYP抑制和誘導的體外研究:體外研究結果表明舒尼替尼不會誘導或抑制主要的CYP酶。對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型(CYPIA2、CYP2A6、CYP286、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的體外研究表明舒尼替尼和其主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發生有臨床意義的相互作用。

  毒理研究:

  重復給藥毒性:一項3個月的猴重復給藥試驗 (2,6,12mg/kg/日劑量) 研究了藥物對雌性生殖系統的影響,12mg/kg/日劑量 (約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍) 觀察到卵巢變化 (卵泡發育下降) ;在≥2mg/kg/日劑量 (約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍) 觀察到子宮變化 (子宮內膜萎縮)。在一項9個月的猴重復給藥研究中,6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外,還對子宮和卵巢有影響 (每日給藥0.3,1.5和6mg/kg/日劑量,連續給藥28天,停藥14天,6mg/kg/日劑量產生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]AUC的0.8倍)。

  3個月的研究中未明確無毒性效應水平;9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。

  生殖毒性:雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力,但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0mg/kg/日劑量未發現生殖毒性(0.5,1.5,5.0mg/kg/日劑量,給藥21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日劑量產生的平均AUC約是推薦人用日劑量[RDD]AUC的5倍),然而在5.0mg/kg劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用藥的雌性大鼠交配前,接受了58天劑量為1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼,未發現生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10mg/kg/日時,對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查 (形態、精子數和活動度) 都沒有影響 (10mg/kg劑量產生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。

  對生長板開放的彌猴給予≥3個月的舒尼替尼 (3個月劑量,2,6,12mg/kg/日劑量;8個周期劑量,0.3,1.5,6.0mg/kg/日劑量),根據系統暴露(AUC)推算,劑量大于人用日推薦劑量的0.4倍,觀察到長骨體生長板的發育不良。對發育的大鼠連續給予3個月 (1.5,5.O和15.0mg/kg) 或5個治療周期(0.3,1.5,和6.0mg/kg/日)的舒尼替尼,在劑量≥5mg/kg (根據AUC計算,約為RDD的10倍) 水平,觀察到骨骼異常包括股骨的骺軟骨增厚,脛骨骨折增加。

  此外,在>5mg/kg的大鼠實驗中觀察到齲齒發生率增加。長骨體生長部發育不良的發生率和嚴重程度與劑量相關,停止治療可以逆轉,但牙齒除外。猴連續治療3個月的實驗中未觀察到無毒性效應劑量水平,但當間斷治療8個周期時無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。

  大鼠實驗骨骼的無毒性效應劑量水平為≤2mg/kg/日。

  遺傳毒性和致癌性:對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗 (細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變) 和一項大鼠體內骨髓微核試驗,舒尼替尼未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究,但給予H2ras轉基因鼠舒尼替尼O,10,25,75或200mg/kg/日,連續28天時,十二指腸Brunner腺出現腫瘤或異常增生。