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印度特羅凱(厄洛替尼)

印度特羅凱(Erlonat)
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  藥品名稱:通用名稱:鹽酸厄洛替尼片

  英文名稱:Tarceva (Erlotinib Hydrochloride Tablets)

  商品名稱:特羅凱

  成份:

  本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。

  適應癥:

  厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌 (NSCLC) 。

  兩項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中,結果顯示厄洛替尼聯合含鉑化療方案 (卡鉑+紫杉醇;或者吉西他濱+順鉑) 作為局部晚期或轉移的NSCLC患者一線治療,相對單用含鉑化療未增加臨床獲益,因此不推薦用于上述情況的一線治療。

  厄洛替尼單藥可用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后處于疾病穩定的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的維持治療。該適應癥是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究 (B018192) 結果[見【臨床試驗】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進展和進展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數據。

  本品用于EGFR突變人群一線治療的臨床研究正在進行中。建議經治醫生根據本品和同類藥物研究進展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

  用法用量:

  本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。

  厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日,至少在飯前1小時或飯后2小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展后繼續治療能使患者受益。

  劑量調整

  患者出現新的急性發作或進行性的肺部癥狀,如呼吸困難、咳嗽和發熱,應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是ILD (間質性肺病) ,則應停用厄洛替尼,并給予適當的治療 (參見【注意事項】警告-肺毒性) 。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風險的患者、患嚴重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者,應中斷或停止使用厄洛替尼[參見【注意事項】]。

  腹瀉通??捎寐暹叨“房刂?。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重皮膚反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。

  如果必須減量,厄洛替尼應該每次減少50mg。

  同時使用CYP3A4強抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO) 、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時應考慮減量,否則可出現嚴重的不良反應。同樣,同時使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑 (如環丙沙星) 的患者,若出現嚴重不良反應,應減少厄洛替尼用量 (參見【藥物相互作用】) 。

  治療前使用CYP3A4誘導劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應考慮使用無CYP3A4誘導活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物,厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg,但需密切監測安全性。與利福平合用時厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量,則當停止利福平或其它誘導劑時應迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草 (St.John'sWort) ,如果可能也應避免使用這些藥物 (參見【注意事項】和【藥物相互作用】) 。

  厄洛替尼經肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者 (Child-Pugh分級7-9) 的厄洛替尼暴露量與肝功能正?;頰呃嗨?,厄洛替尼應慎用于肝臟功能損傷的患者。總膽紅素>3×ULN的患者應慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下,若肝功能出現嚴重變化,例如總膽紅素翻倍和/或轉氨酶升高三倍,則應中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發現肝功能異常持續加重時,應在達到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時增加肝功能檢查監測頻率。治療前檢查正常的情況下,如果總膽紅素>3×ULN和/或轉氨酶>5×ULN,則應中斷或停止使用厄洛替尼 (參見【注意事項】和【不良反應】) 。

  尚未進行腎損傷患者 (血清肌酐濃度>1.5×ULN) 的療效和安全性研究?;諞┐ρ?,輕度或中度腎損傷患者不需要劑量調整 (參見【藥代動力學】) 。不推薦嚴重腎損傷患者使用厄洛替尼。

  已證實吸煙會導致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長期安全性 (>14天) 尚未確證 (參見【藥物相互作用】和【藥代動力學】特殊人群) 。若厄洛替尼用量已提高,患者停止吸煙后應立即減少至批準的起始劑量 (參見【藥代動力學】) 。

  不良反應:

  由于臨床試驗進行的條件有很大不同,因此無法直接將一個藥物臨床試驗與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率進行比較,也可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。

  厄洛替尼的安全性評估是基于1200多例至少接受過一次150mg厄洛替尼單藥治療患者的數據和300多例接受過厄洛替尼100mg或150mg聯合吉西他濱治療患者的數據,以及1228例接受厄洛替尼聯合化療患者的數據。

  來自于臨床試驗中厄洛替尼單藥或聯合化療報告的不良反應 (ADR) 總結如下。下表所列ADR是發生率至少10% (厄洛替尼組) 且較對照組高 (≥3%) 的不良反應。

  服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實體腫瘤的患者中有報告嚴重的不良反應,包括致命的事件 (參見【注意事項】警告-肺毒性和【用法用量】劑量調整) 。

  厄洛替尼單藥

  NSCLC維持治療

  一項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究 (B018192) 中,889例復發或轉移的晚期NSCLC患者接受一線標準鉑類為基礎的化療后接受厄洛替尼150mg每天一次或安慰劑治療,持續直至出現疾病進展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報告的最頻繁的不良反應為皮疹和腹瀉 (所有級別,分別為49%和20%) ,大多數為Ⅰ/Ⅱ級,可控制的,無須干預治療。Ⅲ級的皮疹和腹瀉分別為6%和1.8%。沒有觀察到Ⅳ級的皮疹或腹瀉。

  因為皮疹和腹瀉導致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為1%和<1%。因為皮疹和腹瀉需要進行劑量調整 (中斷或減量) 的患者百分比8.3%和3%。在發生皮疹的厄洛替尼治療患者中,兩周內發生皮疹者占66%,在一個月內發生者占81%。

  表1按國立癌癥研究所通用毒性反應標準 (NCI-CTC) 3.0版分級總結了維持治療試驗中,厄洛替尼單藥 (150mg) 治療組發生率較安慰劑組高3%且發生率≥3%的不良反應,不考慮因果關系。

  表1 維持治療研究中厄洛替尼單藥治療組發生率較安慰劑組高(≥3%)且發生率≥3%的不良反應

  

  在維持治療研究中,接受厄洛替尼單藥治療的患者出現了肝功能檢查異常 (包括丙氨酸轉氨酶 (ALT) 、天冬氨酸轉氨酶 (AST) 和膽紅素升高) 。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發生2級 (>2.5-5.0×ULN) ALT升高的患者分別占2%和1%,3級(>5.0-20.0×ULN) ALT升高的患者分別占1%和0%。厄洛替尼治療組出現2級 (>1.5-3.0×ULN)和3級 (>3.0-10.0×ULN)膽紅素升高的患者分別占4%和<1%,與之相比,這兩事件在安慰劑組均<1%。若肝功能出現嚴重變化,則應中斷或停止厄洛替尼給藥(參見【用法用量】) 。

  NSCLC二/三線治療

  一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究 (BR.21) 中,731例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者按2:1的比例隨機接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰劑治療,直到疾病進展或有不能接受的毒性反應。該研究中報告的不良反應見表2。

  最常見的不良反應是皮疹 (75%) 和腹瀉 (54%) 。程度多為Ⅰ級或Ⅱ級,無需干預即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者Ⅲ/Ⅳ級皮疹和腹瀉發生率分別為9%和6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為1%。分別有6%和1%的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現皮疹的中位時間為8天,出現腹瀉的中位時間為12天。

  

  厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常 (包括谷丙轉氨酶 (ALT) 、谷草轉氨酶 (AST) 和膽紅素升高)。升高主要為一過性或與肝臟轉移有關。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現Ⅱ級ALT升高(>2.5-5.0倍正常上限)分別為4%和<1%。厄洛替尼治療患者中未出現ni級ALT升高(>5.0-20.0倍正常上限)。肝功能異常嚴重時要考慮劑量減量或暫停治療 (參見【用法用量】劑量調整) 。

  在一項厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC的單組、非對照國際多中心臨床研究(TRUST)的中期分析中,總結了6578例患者的安全性數據,結果沒有發現新的安全性信號。厄洛替尼治療相關的皮疹發生率為71%,其中Ⅲ/Ⅳ級皮疹為12%。厄洛替尼嚴重不良反應的發生率為4%。有5%的患者因不能耐受不良反應而提前終止厄洛替尼治療;在509例入選的中國患者中,皮疹發生率為84%,Ⅲ/Ⅳ級皮疹的發生率為4%。僅3例(<1%)患者出現厄洛替尼治療治療相關的嚴重不良反應。6例(1%)患者因不良反應提前了終止厄洛替尼治療。

  在一項154名患者參加的開放性隨機Ⅲ期研究ML20650中,對75名EGFR激活突變的NSCLC患者使用本品一線治療的安全性進行了評估,未發現新的安全性信號。

  在研究ML20650中,使用本品治療的患者最常見的不良反應為皮疹和腹瀉(分別為80%和57%,所有分級),大部分為1級或2級,不需干預即可控制。3級皮疹和腹瀉的發生率分別為9%和4%。未見4級皮疹或腹瀉。分別有1%的患者因皮疹或腹瀉而停止使用本品。發生皮疹或腹瀉的患者分別有11%和7%需要進行劑量調整(暫?;蚣趿?。

  厄洛替尼聯合化療

  一項對照臨床試驗(PA.3)中,569例局部晚期不可手術切除的或轉移性胰腺癌患者按1:1比例隨機接受厄洛替尼(100mg或150mg)或安慰劑聯合吉西他濱Ⅳ(1000mg/m2,周期1-第1,8,15,22,29,36和43天給藥,8周為一周期;周期2及以后周期中,第1,8和15天給藥,4周為一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病進展或不可接受的毒性。主要終點是生存期,次要終點是緩解率和無進展生存期?;航饈奔湟燦枰怨鄄?。共285例患者接受厄洛替尼聯合吉西他濱治療(261例患者在100mg組,24例患者在150mg組),284例患者接受吉西他濱加安慰劑治療 (260例患者在100mg組,24例患者在150mg組)。接受150mg厄洛替尼治療的患者過少,不足以得出任何結論。

  接受100mg厄洛替尼十吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼十吉西他濱治療組中,接受治療患者Ⅲ/Ⅳ級皮疹和腹瀉的發生率各為5%,中位發生時間分別為10天和15天,各導致2%的患者進行減量治療,不超過1%的患者停藥。

  150mg組(23例)中特定的一些不良反應,包括皮疹的發生率更高,以至減量或者停藥更加頻繁。

  表3列出了胰腺癌患者的隨機臨床試驗中,不考慮因果關系,100mg厄洛替尼十吉西他濱治療組患者中發生率≥10%的不良反應,按照NCI-CTC進行分級。

  

  在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發生深靜脈血栓(發生率為3.9%)。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發生深靜脈血栓(發生率為1.2%)。Ⅲ級或Ⅳ級血栓事件,包括深靜脈血栓的總體發生率在兩個治療組中類似:厄洛替尼+吉西他濱組為11%,安慰劑+吉西他濱組為9%。

  厄洛替尼+吉西他濱組與安慰劑十吉西他濱組相比,Ⅲ級或Ⅳ級血液學實驗室毒性未見差異。

  在厄洛替尼+吉西他濱組中發生率在5%以下的嚴重不良反應(≥NCI-CTCⅢ級)包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全 (見【注意事項】警告) 。

  接受厄洛替尼+吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常 (包括ALT、AST和膽紅素升高) 。表4中列出了發生的NCI-CTC最嚴重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴重的話,應該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥 (見【用法用量】劑量調整部分) 。

  

  其他的觀察資料(基于所有的臨床研究數據)

  以下的不良反應是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯合治療的患者中觀察到的。

  以下的術語用于對不良反應的發生率進行分級:非常常見(≧1/10);常見 (≥1/100,<1/10);不常見(≥1/1,000,<1/100);罕見(≥1/10,000,<1/1000);非常罕見(<1/10,000),包括單個報告。

  非常常見的不良反應見表1、表2和表3,其他頻率的不良反應分類總結如下。

  胃腸道異常

  厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報告,但不常見 (少于1%),部分病例產生致命的后果 (見【注意事項】)。

  消化道出血的病例報道常見(包括部分死亡病例),一些與同時服用華法林有關(參見【注意事項】國際標準化比值(INR)升高和出血可能部分)。這些報道包括消化器官潰瘍出血(胃炎、胃與十二指腸潰瘍)、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結腸炎出血(見【注意事項】)。

  腎功能異常

  有報告急性腎衰竭或腎功能不全,包括死亡,伴有或不伴有低血鉀癥(見【注意事項】)。

  肝功能異常

  厄洛替尼的臨床試驗中經常觀察到肝功能檢查異常(包括ALT、AST、膽紅素升高),PA3研究中尤其常見。大部分為輕到中度,呈一過性或與肝轉移有關。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕見病例?;煸右蛩匕ㄏ惹按嬖詰母臥嗉膊』蠔嫌酶味拘砸┪?。

  眼疾

  接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見的角膜潰瘍或穿孔的報告。

  角膜炎和結膜炎在厄洛替尼治療中經常發生。睫毛生長異常包括:睫毛向內生長、過度生長和睫毛變粗等 (見【注意事項】)。

  呼吸道、胸部和縱隔異常

  厄洛替尼治療NSCLC和其他進展性實體瘤時,有報道患者發生嚴重的間質性肺病(ILD樣事件包括死亡)(見注意事項)。

  鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗中均有報道。

  皮膚和皮下組織異常

  接受厄洛替尼治療患者最常報告的不良反應為皮疹,一般表現為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹,多發生或加重于身體陽光暴露部位。對于要暴露在陽光下的患者,建議穿上?;ば緣囊路?,和/或使用防曬霜 (例如含礦物質) 。皮膚開裂報道常見,多不嚴重,大部分與皮疹和皮膚干燥有關。其它輕度的皮膚反應如色素沉著也有觀察到,但不常見(少于1%)。

  已有大皰性,水泡性和剝脫性皮膚改變的報告,包括非常罕見的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的(見【注意事項】)。

  臨床試驗中有報道其它頭發和指甲變化,通常不嚴重,例如,常見甲溝炎,罕見睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲。

  總體上,無論是單藥治療還是與吉西他濱聯合使用,厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無顯著差別,在白種人和亞洲患者之間也無差別(參見【注意事項】和【老年用藥】) 。

  上市后經驗

  在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應。因為這些不良反應來自不確定的樣本量的自發報告,故不能可靠的估計其發生頻率和藥物的因果關系。

  1.皮膚和皮下組織異常

  頭發和指甲變化,通常不嚴重,上市后監測中罕有報告,例如,多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。

  大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報告,提示Stevens-Johnson綜合癥/表皮壞死性松解。

  2.胃腸道異常

  胃腸穿孔

  3.肝臟異常

  在用厄洛替尼單藥治療或聯合化療的患者中有報告肝衰竭。

  禁忌:

  對本品及成份過敏者禁用。

  警告:

  肺毒性

  因NSCLC、胰腺癌或其它實體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質性肺病樣事件,包括致命的情況。在隨機單藥治療NSCLC試驗中(參見【臨床試驗】),維持治療研究中間質性肺病樣事件在厄洛替尼組和安慰劑組的發生率分別為0.7%和0%,二/三線治療研究中間質性肺病樣事件的發生率(0.8%)在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中-聯合吉西他濱(參見【臨床試驗】),間質性肺病樣事件的發生率在厄洛替尼+吉西他濱組為2.5%,在安慰劑十吉西他濱組為0.4%。

  所有試驗中(包括無對照組試驗和聯合化療的試驗)共32000例接受厄洛替尼治療患者總的間質性肺病樣事件發生率約為1.1%。

  懷疑為間質性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤和牙槽炎。癥狀在服用厄洛替尼后5天至9個月(中位時間39天)出現。大多數病例合并有其它引起間質性肺病的因素,如同時或既往的化療、既往放療、之前存在的間質性肺病、轉移性肺疾病或肺部感染。

  一旦出現新的急性發作或進行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發熱時,在診斷評價時要暫時停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD(間質性肺病),則應停止厄洛替尼治療,必要時給予適當的治療(參見【不良反應】和【用法用量】)。

  腹瀉、脫水、電解質失衡和腎衰

  接受厄洛替尼治療的患者可能發生腹瀉,中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續的脫水相關腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐,患者需停藥并對脫水采取適當的治療措施(見【不良反應】)。接受厄洛替尼治療的患者有肝腎綜合癥、急性腎衰(包括死亡)和腎功能不全報告。有些由基線肝損傷引起,有些與腹瀉、嘔吐和/或厭食癥引起的脫水或聯合化療有關。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴重脫水發生,主要是在接受同步化療的患者中。

  對發生嚴重性腹瀉或持續性腹瀉、甚至脫水的患者,特別是存在高危險因素的患者群 (例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎因素的患者群) ,應中斷厄洛替尼治療,并采取適當措施對患者進行靜脈補液。對脫水患者應在補液的同時進行腎功能及血電解質包括血鉀的監測,建議定期監測有脫水風險患者的腎功能和血清電解質 (見【不良反應】) 。

  心肌梗塞/心肌缺血

  在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者 (發生率2.3%) 發生心肌梗塞/心肌缺血,其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發生心肌梗塞 (發生率1.2%) ,其中1例由于心肌梗塞死亡。

  腦血管意外

  在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者 (發生率2.3%) 發生腦血管意外,其中出血1次,是唯一的致命事件。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。

  血小板減少引起的微血管溶血性貧血

  在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者 (發生率0.8%) 發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中沒有發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。

  肝炎、肝衰竭

  厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭 (包括死亡) 的罕見病例?;煸右蛩匕韌臥嗉膊』蠔嫌酶味拘砸┪?。因此,這類患者應定期進行肝功能檢查。出現嚴重肝功能異常者應停止服用厄洛替尼。在檢查發現肝功能異常持續加重時,應考慮中斷和/或降低劑量同時增加肝功能檢查監測頻率。治療前檢查正常的情況下,如果總膽紅素>3×ULN和/或轉氨酶>5×ULN,則應中斷或停止使用厄洛替尼 (參見【不良反應】和【用法用量】) 。

  肝功能異常和肝損傷患者

  離體和在體實驗均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加 (參見【藥代動力學】特殊人群一肝臟功能異?;頰吆汀居梅ㄓ昧俊考亮康髡? 。

  在中度肝損傷 (Child-PughB) 患者 (與顯著肝腫瘤負荷有關) 的藥代動力學研究中,15例患者中有10例在治療期間或厄洛替尼末次給藥30天內死亡。1例患者死于肝腎綜合征,1例患者死于快速進展的肝功能衰竭,其余8例死于進展性疾病。10例死亡患者中有8例基線總膽紅素>3×ULN,這表明患有重度肝損傷,因此總膽紅素>3×ULN的患者應慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治療期間應對肝損傷 (總膽紅素>ULN或Child-PughA,B和C) 患者進行密切監測。治療前檢查異常的情況下,若肝功能出現重度變化,總膽紅素翻倍和/或轉氨酶升高三倍,則應中斷或停止使用厄洛替尼。 (參見【用法用量】

  胃腸道穿孔

  接受厄洛替尼治療的患者出現胃腸道穿孔的風險增加,但不常見 (部分病例發生致命的后果) 。同時合并使用抗血管生成藥、皮質激素類藥物、非甾體類抗炎藥 (NSAIDs) 、和/或紫杉類藥物為基礎的化療,或者既往有消化性潰瘍或憩室疾病病史的患者風險更高。出現胃腸道穿孔的患者應永久停用厄洛替尼 (見【不良反應】) 。

  大皰性或剝脫性皮膚改變

  有報道大皰性,水泡性和剝脫性皮膚癥狀,包括非常罕見的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的 (見【不良反應】) 。如患者出現嚴重的大皰性,水泡性和剝脫性皮膚癥狀,應中斷或停用厄洛替尼。

  眼部疾病

  使用厄洛替尼治療有非常罕見的角膜穿孔或角膜潰瘍的報道?;構鄄斕降鈉淥鄄懇斐0ㄒ斐=廾?、干燥性角膜結膜炎或皰疹性角膜炎,這些也是發生角膜穿孔/潰瘍的危險因子。如患者出現急性眼科異?;蚣又乩繆劬μ弁?,應中斷或停用厄洛替尼 (見【不良反應】) 。

  相互作用

  厄洛替尼可能存在有臨床意義的藥物一藥物相互作用 (見【藥物相互作用】) 。

  國際標準化比值升高和出血可能

  在接受本品治療的患者中有報道表明,與香豆素類抗凝藥包括華法林的相互作用導致國際標準化比值 (INR) 升高和出血事件增加,部分病例產生致命后果。應對使用香豆素類抗凝藥的患者的凝血時間和INR變化進行定期監測。

  該片劑中含有乳糖,因此患有罕見遺傳病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖一半乳糖吸收不良的患者不應使用本品。

  對駕駛和機械操作能力的影響

  尚未進行本品對駕駛和機械操作能力影響的研究,但厄洛替尼對精神能力無影響。

  注意事項:

  本品須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。

  藥物相互作用:

  僅在成人中進行了相互作用研究。

  體外研究發現,厄洛替尼是CYP1A1的強效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGT1A1誘導的葡萄苷酸化的強抑制劑。

  由于CYP1A1在人體組織中的表達十分有限,無從獲得CYP1A1強抑制劑的生理學相關性。

  對葡萄苷酸化的抑制作用可能會導致與一些僅能通過該途徑清除的UGT1A1底物類藥物發生相互作用。對于UGT1A1表達水平較低或患有遺傳葡萄苷酸化疾病 (如Gilbert疾病)的患者,其血清膽紅素濃度可能升高,必須慎用。

  厄洛替尼經肝臟代謝,主要通過CYP3A4,少量通過CYPIA2和肺同工酶CYP1A1。任何通過這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發生相互作用。

  CYP3A4強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝,使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比,酮康唑 (200mg每天2次服用5天) 通過抑制CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的AUC增加 (平均AUC增加86%) ,Cmax增加69%。厄洛替尼與CYP3A4和CYPIA2抑制劑環丙沙星合用時,厄洛替尼的AUC及Cmax分別增加39%和17%,活性代謝產物的AUC和Cmax分別約增加了60%和48%,目前還未明確該暴露增加的臨床相關性。厄洛替尼慎與環丙沙星或強效CYPIA2抑制劑 (如氟伏沙明) 聯用。因此,厄洛替尼與CYP3A4強抑制劑或結合的CYP3A4/CYPIA2抑制劑合用時應注意,一旦發現毒性作用,應當降低厄洛替尼劑量。

  CYP3A4強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝,顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比,給予150mg厄洛替尼后,利福平 (600mg每天1次服用7天) 通過誘導CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的平均AUC降低69%。

  若治療前已使用或治療中并用利福平,單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均AUC是未經利福平治療時單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能,應選擇其他不具強CYP3A4誘導性的藥物治療。對于需要采用厄洛替尼+強CYP3A4誘導劑 (如利福平) 治療的患者,應在密切監控藥物安全性情況下 (見【注意事項】) 考慮將劑量增至300mg,如能良好耐受2周以上,可考慮將劑量進一步增至450mg,同時密切監控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進行研究。在與其它誘導劑,如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草 (St.JohnsWort) 合用時,暴露量可能也會降低,厄洛替尼與這些活性藥物合用時應特別小心??贍艿那榭魷?,可以考慮使用其它無強效CYP3A4誘導活性的治療藥物。

  厄洛替尼預治療或合用對典型的CYP3A4底物咪達唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此,與其他CYP3A4底物清除間的顯著相互作用也不可能發生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了24%,但這并非CYP3A4活性的影響所致。在另一項臨床試驗中,厄洛替尼與CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用,對其藥代動力學無影響。因此與其它CYP3A4底物的清除可能也無顯著相互作用。

  厄洛替尼的溶解度與pH值相關。pH值升高時,厄洛替尼的溶解度降低。改變上消化道pH值的藥物可能會改變厄洛替尼的溶解度,進而影響其生物利用度。厄洛替尼與質子泵抑制劑奧美拉唑合用,厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低了46%和61%。Tmax或半衰期無變化。厄洛替尼與300mgH2受體阻斷藥雷尼替丁合用時,厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低33%和54%。因此,可能的情況下應當避免厄洛替尼與減少胃酸產生的藥物合用。在與這些藥物合用時增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。然而,厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥時 (雷尼替丁150mg每日兩次,給藥前2小時或給藥后10小時給予厄洛替尼) ,厄洛替尼的AUC和Cmax分別只減少15%和17%。如果患者需要接受此類藥物治療,H2受體阻斷藥如雷尼替丁應當考慮并采取間隔給藥。須在H2受體阻斷藥給藥前2小時或給藥后10小時給予厄洛替尼。

  厄洛替尼為P-糖蛋白活性底物轉運體的底物,與Pgp抑制劑 (如環孢菌素和維拉帕米) 合用可能會改變厄洛替尼的分布和/或消除,目前尚不清楚該相互作用結果對毒性 (如CNS) 的影響,所以在此情況下應慎用。

  厄洛替尼會增加鉑濃度。在一項臨床研究中,厄洛替尼與卡鉑和紫杉醇合并用藥使總鉑AUC0-48增加了10.6%。雖然該差異具有統計學顯著意義,但認為該差異程度不具有臨床相關性。在臨床實踐中,可能還存在一些其它導致卡鉑暴露量增加的共同因素,如腎損傷??ú妥仙即級遠蚵逄婺岬囊┐ρ尷災跋?。

  卡培他濱可能會增加厄洛替尼的濃度。厄洛替尼與卡培他濱合用時,與另外一項厄洛替尼單藥研究中的數據相比,厄洛替尼AUC出現統計學顯著增加,Cmax值也出現臨界意義的增加。厄洛替尼對卡培他濱的藥代動力學無顯著影響。

  本品與他汀類藥物合用可能增加他汀類藥物引起的肌病包括罕見的橫紋肌溶解癥的發生率。

  已知吸煙會誘導CYPIA1和CYPIA2,導致厄洛替尼暴露量減少50-60%,建議吸煙者戒煙 (見【用法用量】和【藥代動力學】特殊人群) 。

  毒理研究:

  慢性毒性實驗研究顯示,至少在一種動物種屬中出現了角膜病變 (萎縮,潰瘍) ,皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ,卵巢萎縮,肝組織壞死,腎乳頭壞死和腎小管擴張,和胃腸道反應 (延遲的胃排空和腹瀉) 。紅細胞參數下降,白細胞參數 (主要為嗜中性粒細胞) 增加。出現了用藥相關的ALT、AST和膽紅素升高。上述反應均發生在臨床的藥物暴露水平之下。

  厄洛替尼在UV照射下有輕微光毒性。在一系列體外實驗 (細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變) 和體內小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性,結果未發現有遺傳毒性。

  根據厄洛替尼的作用模式認為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據。在遺傳毒性研究中,厄洛替尼既無遺傳毒性,也無致畸變作用。已經開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究,6個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。

  生殖毒性試驗結果顯示出現了生殖發育毒性 (如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性;大鼠胎仔生長減緩和存活下降) ,但未見致畸性和對生育力有影響。這些反應均發生在臨床治療的有關濃度。

  當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度 (每日150mg的AUC) 3倍時可以出現母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度 (根據AUC) 時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼 (根據mg/m2計算相當于臨床劑量的0.3-0.7倍) 可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。