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印度萬珂(硼替佐米)

  藥品名稱:通用名稱:注射用硼替佐米

  英文名稱:Bortezomib for Inj ection

  商品名稱:萬珂

  成份:活性成分:硼替佐米

  輔料:甘露醇、氮氣

  適應癥:

  本品用于多發性骨髓瘤患者的治療,此患者在使用本品前至少接受過兩種治療,并在最近一次治療中病情還在進展。

  本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益,如對存活率的改善。

  用法用量:

  成人

  1.推薦劑量

  本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2,每周注射2次,連續注射2周 (即在第1、4、8和11天注射) 后停藥10天 (即從第12至第21天)。

  3周為1個療程,兩次給藥至少間隔72小時。

  在臨床研究中,被確認完全緩解的患者再接受另外2個周期的萬珂治療。建議緩解的患者接受8個周期的萬珂治療。

  2.劑量調整以及重新開始治療

  當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性 (不包括下面討論的神經病變) 時,應

  暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解,可以重新開始本品的治療,劑量減少25% (例如:1.3mg/m2降低到1.0mg/m2;1.0mg/m2降低到0.7mg/m2)。如果患者發生與本品治療有關的神經痛或周圍感覺神經病變,應按下表推薦的調整劑量進行治療。如果患者本身患有嚴重的神經病變,只有權衡利弊后方可使用本品。

  NCI常見毒性標準

  給藥方法

  本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解后在3-5秒內通過導管靜脈注射,隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。

  不良反應:

  治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的臨床試驗總結

  在三項臨床研究中評價了本品在推薦劑量1.3mg/m2下的療效和安全性,包括一項隨機的地塞米松對照3期試驗 (M34101-039),治療669例1-3線治療后復發或難治性多發性骨髓瘤患者;一項單臂、開放性、多中心的2期試驗,治療202例曾接受過2線治療且近期發現病情惡化的患者 (M34100-025);一項評價本品劑量-反應的2期臨床試驗,治療病情惡化或復發或接受過本品1.0mg/m2或1.3mg/m21線治療的復發性多發性骨髓瘤患者 (M34100-024)。

 

  治療未接受治療的多發性骨髓瘤患者的臨床試驗總結

  下表列出了在一項前瞻性3期研究中,未接受過治療的340例多發性骨髓瘤患者,本品 (1.3mg/m2) 合用MP聯合療法【苯丙氨酸氮芥 (9mg/m2) 和強的松 (60mg/m2)】的安全性數據。

  帶狀皰疹的復發

  在參加3期研究的未曾接受過治療的多發性骨髓瘤患者中,本品合用MP組中有27%的患者接受了抗病毒的預防性治療。在此項研究中,與MP單獨治療組相比,帶狀皰疹的復發在本品合用MP組的患者中更常見 (分別為3%和11%)。本品合用MP治療組中接受了抗病毒預防性治療的91例患者中,有3例(3%)出現了帶狀皰疹的復發。

  套細胞淋巴瘤患者

  在一項2期臨床研究中評價了155例套細胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量 1.3mg/m2的安全性。本品在套細胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區別為:雖然套細胞淋巴瘤患者出現外周神經病變、皮疹和瘙癢的報告率高于多發性骨髓瘤患者,但多發性骨髓瘤患者出現血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發熱報告率高于套細胞淋巴瘤患者。

  上市后經驗

  依據全球上市后本品的用藥經驗,自發報告的不良反應列于表4中。

  不良反應根據發生頻率分為:很常見(>1/10);常見(>1/100,且<1/10);少見(>1/1000,且<1/100);罕見(>1/10000,且<1/1000);極罕見(<1/10000,包括個別病例)。

  如下自發報告的不良反應數據并不能精確評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發生率。并不代表臨床試驗或流行病學研究中所示的真實發生率。

  禁忌:

  對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

  注意事項:

  請在醫生指導下使用。本品為抗腫瘤藥物,配制時應小心,戴手套操作以防皮膚接觸。

  總之,本品單一療法得到的患者總體安全性與合用苯丙氨酸氮芥和強的松的聯合療法觀察到的相似。

  周圍神經病變

  使用本品治療可能會導致周圍神經病變,主要是感覺神經,雖然也有極少感覺運動神經病變的報道。以前就存在周圍神經病變癥狀 (腳或手有麻木、疼痛或灼燒感) 或周圍神經病變體征的患者在使用本品治療期間神經病變的癥狀 (包括>3級) 可能加重。建議監測此類患者神經病變的癥狀,如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經痛。如果患者出現新的周圍神經病變或其癥狀加重,本品的劑量和治療方案則需要進行調整。在一項單劑量的3期試驗中隨著劑量的調整,有51%的2級及2級以上的周圍神經病變患者報告周圍神經病變有改善或消失。在一項2期試驗中,有73%的因2級神經病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經病變的患者報告周圍神經病變改善或消失。

  低血壓

  在單劑量的2期和3期試驗中,低血壓 (直立性或體位性及未特殊說明的低血壓) 的發生率為11%至12%。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果己知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水,建議患者慎用本品??梢醞ü髡垢哐掛┪?、補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經藥物治療直立性或體位性低血壓。

  心臟疾病

  有發生急性充血性心衰或惡化,并且/或者發生左心室射血分數降低的報告,其中包括無左心室射血分數降低風險或危險系數極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監測。一項單劑量的3期試驗中,本品組突發心臟疾病的發生率為15%,地塞米松組為13%。兩組心力衰竭 (急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫) 的發生率相似,分別為5%和4%。有發生QT間期延長的個別案例,但并未建立因果關系。

  肝臟的不良事件

  對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品,上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。

  肺部疾病

  罕見患者發生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告,例如肺炎,間質性肺炎,肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者,應迅速診斷并及時救治。

  試驗室檢查

  在使用本品治療期間應密切監測全血計數。

  血小板減少癥

  本品與血小板減少有關,通常在每個療程的第11天血小板降到最低值,在下一個療程中得到恢復。平均來說,血小板計數降低和恢復貫穿8個療程,并且未觀察到累積血小板減少的現象。平均血小板計數最低值約為基線的40%。在一項單劑量的3期試驗中,血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發生率 (≥3級) 相似,分別為5%和4%。在每次給藥前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25OOO/μL,應停止治療,劑量降低后重新開始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內出血的報道,此類患者應考慮輸血。

  胃腸道不良事件

  在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐,有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水,應補充體液和電解質。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐/腹瀉,應告知患者采取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、頭暈、或虛脫應咨詢醫生。

  腫瘤溶解綜合征

  因為本品是細胞毒性藥物,并且可以快速殺死惡性細胞,可能引起腫瘤溶解綜合征的并發癥。在治療前處于高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。

  肝功能損害的患者

  本品通過肝酶代謝,所以本品在肝功能損害患者體內的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時應嚴密監測其毒性。

  腎功能損害的患者

  腎功能損害不會影響本品的藥代動力學。因此,腎功能不全的患者無需調整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度,故應該在透析結束后再給予本品。

  對駕駛及操作機械能力的影響

  本品會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現上述癥狀的患者,不建議駕駛及操作機械。

  請置于兒童不易拿到處。

  藥物相互作用

  體外和動物離體研究顯示,硼替佐米是細胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制劑。由于CYP2D6對硼替佐米代謝的作用有限(7%),故可以預期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。

  在一項藥物相互作用的研究中,評價了酮康唑 (CYP3A4強效抑制劑) 對硼替佐米的作用,12例患者的數據結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此,當硼替佐米與CYP3A4抑制劑 (如:酮康唑、利托那韋) 合用時應對患者進行密切的監測。

  在一項藥物相互作用的研究中,評價了奧美拉唑 (CYP2C19強效抑制劑) 對硼替佐米的作用,17例患者的數據結果顯示其對硼替佐米的藥代動力學無明顯影響。

  在一項藥物相互作用的研究中,評價了苯丙氨酸氮芥和強的松聯合療法對硼替佐米的作用,21例患者的數據結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此結果被認為無臨床相關性。

  在臨床試驗中,有糖尿病患者口服降糖藥后出現低血糖癥和高血糖癥的報道。在使用本品治療時,應密切監測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平,并注意調節抗糖尿病藥的劑量。

  告知患者應謹慎合用可能會引起周圍神經病變的藥物 (如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類) 及引起血壓降低的藥物。

  毒理研究:

  尚未進行硼替佐米的致癌性研究。

  用中國倉鼠卵巢細胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性 (染色體結構畸變)。體外誘變性分析 (埃姆斯試驗) 和小鼠體內小核分析結果顯示硼替佐米沒有基因毒性。

  尚未對生育影響進行研究,但是在一般毒理學研究中對生殖組織進行了評價。6個月的

  大鼠毒理研究顯示,劑量≥0.3mg/m2 (臨床推薦劑量的1/4) 時發現對卵巢有變性的作用,劑量為1.2mg/m2時發現有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。