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阿西替尼

阿西替尼

  阿西替尼(Axitinib)2012年1月27日FDA批準上市,用于其它系統治療無效的晚期腎癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)。阿西替尼由Pfizer公司開發,商品名Inlyta。與Pfizer的另一抗癌藥物舒尼替尼(Sunitinib)類似,阿西替尼也是多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可以抑制血管內皮細胞生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), 和c-KIT。

  阿西替尼的合成是通過以吲唑為中心,兩次鈀催化的偶聯來完成。

  化合物1和6-碘吲唑(2)在鈀催化下生成3,3與碘反應在吲唑3位上碘生成4,因為吲唑環富電子,所以碘化都發生在吲唑環而不是苯環。最后4與5發生鈀催化的Heck偶聯生成阿西替尼。順便提一句,Heck偶聯是反式選擇性的反應。

  阿西替尼(Inlyta,輝瑞)被歐盟委員會批準用于晚期腎細胞癌的成年患者,可以治療舒尼替尼(Sutent的,輝瑞)或細胞因子治療失敗的患者。

  阿西替尼今年1月被美國食品和藥物管理局(FDA)批準通過了相同的適應癥--晚期腎細胞癌1線治療失敗后的治療。它也已經在其他一些國家,包括瑞士,日本,加拿大,澳大利亞,韓國被批準。

  “阿西替尼為醫生和晚期腎細胞癌患者提供了在舒尼替尼治療或細胞因子治療后的一個新的治療選擇,”Bernard Escudier,MD如是說。

  本藥物的批準是根據一項AXIS(A4061032)試驗,比較阿西替尼與索拉非尼(多吉美,拜耳醫藥)作為二線治療的隨機、對照、開放性的多中心3期臨床試驗。研究對象包括723例1線治療失敗的晚期腎細胞癌患者,隨機分配接受阿西替尼5 mg 或者索拉非尼400毫克,主要研究終點是無進展生存期。索拉非尼是目前治療這些病患的二線標準治療。

  結果表明,阿西替尼的中位無進展生存期為6.8個月,索拉非尼為4.7個月,危險比為0.67(0.56 - 0.81,P <0.0001)。阿西替尼比索拉非尼顯著延長無進展生存期2個月以上。

  在一份聲明中Escudier博士評論說,“數據統計顯著與索拉非尼相比顯著改善無進展生存期,支持在一線標準治療后VEGFR [血管內皮生長因子受體]靶向治療的繼續作用。

  阿西替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑,選擇性作用于VEGF受體1,2,和3等靶點。這些受體已被證實在病理性血管生成,腫瘤的生長,和癌癥發展中起到作用。

  阿西替尼最常見(≥20%)的不良反應包括腹瀉,高血壓,疲勞,發聲困難,惡心,食欲下降,(手足)綜合征。嚴重的不良反應包括動脈栓塞和血栓,靜脈栓塞和血栓的發生,出血(包括消化道出血,腦出血,咯血),胃腸道穿孔及瘺管形成,高血壓危象,和后部可逆性腦病綜合征。

  根據的FDA發出的一份聲明中,高血壓患者在接受阿西替尼治療前應該控制好血壓。初治的腦腫瘤或者胃腸道出血的患者是該藥物的禁忌癥。

  在一項3期臨床研究中,研究者們比較了阿西替尼和索菲拉尼作為二線治療方案對轉移性腎細胞癌患者的療效,其結果提示應用阿西替尼治療的患者其無進展生存期更長。在本研究中,來自美國紐約紀念Sloan-Kettering腫瘤中心的Robert J Motzer等報道了上述研究的總體生存期結果,以及更新了研究中與治療有效性、生活質量和安全性相關的部分結果,他們將上述內容發表在Lancet Oncol 4月最新的在線期刊上。

  本研究所納入的受試者為透明細胞轉移性腎細胞癌患者、在經過系統的全身治療后出現疾病進展,并且其東部腫瘤協作組織一般狀態分級(ECOG PS)為0-1。共有723名受試者被納入研究,研究者根據受試者的ECOG PS和既往所接受過的治療對其進行分層,并將其按照1:1的比例隨機分為兩組,361名受試者接受阿西替尼治療,方案為每日2次,每次5mg,另有362名受試者接受索菲替尼治療,方案為每日2次,每次400mg。本研究的主要終點是受試者的疾病無進展生存期(PFS),由一組獨立的放射學審查委員會對PFS進行評估,該審查委員會的成員不知曉受試者所接受的具體治療方案。研究者采用問卷評估了患者自我報道的預后情況。研究者將受試者在入組時的特點和在治療過程中針對高血壓進行的治療作為預后評估因素。研究者采用意向治療分析法對研究的有效性結果進行分析,在至少接受過一個治療劑量藥物的受試者中進行與安全性相關的評估。本研究尚在進行之中,研究已在ClinicalTrials.gov進行注冊,注冊號為NCT00678392。

  在阿西替尼組和索菲拉尼組中受試者的中位總體生存期分別為20.1月和19.2月,95%可信區間分別為16.7至23.4月和17.5至22.3月,兩組差異不具有顯著統計學意義。研究者所評估的中位PFS在阿西替尼組和索菲拉尼組分別為8.3月和5.7月,95%可信區間分別為6.7至9.2月和4.7至6.5月,兩組差異具有顯著統計學意義。在入組時兩組受試者所匯報的預后評分相似,在治療期間上述評分未出現顯著變化,但是在治療結束時該評分出現降低。在研究中,研究者所觀察到阿西替尼組(359人)中常見的3級或以上與治療相關的不良反應事件是高血壓(17%)、腹瀉(11%)和疲勞(10%),而在索菲拉尼組(355人)中所觀察到的常見的3級或以上與治療相關的不良反應事件是手足綜合征(17%)、高血壓(12%)和腹瀉(8%)。12周的事后分析顯示,與舒張壓在90mmHg以下的受試者相比,舒張壓在90mmHg及以上的受試者的中位總體生存期更長,在阿西替尼組為12.9月(<90mmHg)和20.7月(90mmHg及以上),在索菲拉尼組為14.8月(<90mmHg)和20.2月(90mmHg及以上),上述差異都具有顯著統計學意義。

  本研究結果指出,雖然研究的次要終點——總體生存期——在兩個治療組間并沒有顯示出顯著差異,但是,研究者發現與索菲拉尼組的受試者相比,阿西替尼組的受試者預測PFS更長。這些結果提示對于轉移性腎細胞癌患者而言,阿西替尼治療可作為二線治療方案。

  適應證和用途

  INLYTA 是一種激酶抑制劑適用于一種既往全身治療失敗后晚期腎細胞癌的治療。

  劑量和給藥方法

  (1)開始劑量為5 mg口服每天2次??篩莞鎏灝踩院湍褪芐緣髡亮?。

  (2)約間隔12小時給予INLYTA劑量有或無食物。

  (3)INLYTA應與一杯水整片吞服。

  (4)如需要強CYP3A4/5抑制劑,減低INLYTA 劑量約半量.

  (5)對中度肝受損患者,減低開始劑量約半量[2] 。

  劑型和規格

  1 mg和5 mg片。

  警告和注意事項

  (1)曾觀察到高血壓包括高血壓危象??糏NLYTA前應充分控制血壓。需要監視和治療高血壓。盡管使用抗高血壓藥物,對持續高血壓減低INLYTA劑量。

  (2)曾觀察到動脈和靜脈血栓事件和可能致死。對這些事件風險增加患者慎用。

  (3)曾報道出血事件, 包括致命性事件。尚未在未治療腦轉移或最近活動性胃腸道出血證據患者中研究過INLYTA和在這些患者中不應使用。

  (4)曾發生胃腸道穿孔和瘺管,包括死亡。對胃腸道穿孔或瘺管風險患者慎用。

  (5)曾報道甲狀腺低下癥需要甲狀腺激素替代。用NLYTA治療開始前監視甲狀腺功能,和自始至終定期。

  (6)計劃手術前至少24小時停止INLYTA。

  (7)曾觀察到可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)。如發生RPLS體征或癥狀永久終止INLYTA。

  (8)用INLYTA治療開始前,和自始至終定期監視蛋白尿。對中度至嚴重蛋白尿,減低劑量或暫時中斷用INLYTA治療。

  (9)用INLYTA治療時曾觀察到肝酶升高。用INLYTA治療開始前和自始至終定期監視ALT,AST和膽紅素。

  (10)中度肝受損患者如使用INLYTA開始劑量應減低。嚴重肝受損患者中未曾研究過INLYTA。

  (11)當給予妊娠婦女根據其作用機制INLYTA可能致胎兒危害。應忠告生育能力婦女對胎兒潛在危害和當接受INLYTA避免成為妊娠。

  不良反應

  最常見(≥20%)不良反應是腹瀉,高血壓,疲乏,食欲減低,惡心,發音障礙,手掌-足底erythrodysesthesia (手-足)綜合征,體重減輕,嘔吐,乏力,和便秘。

  藥物相互作用

  (1)避免強CYP3A4/5抑制劑。如不可避免,減低INLYTA 劑量。

  (2)避免強CYP3A4/5誘導劑。