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目標DLL3!Rova-T能否挽救晚期小細胞肺癌治療困局

時間:2017-01-10 14:40  作者:cindy   

ag真人视讯套利 www.dauif.com   小細胞肺癌(SCLC)是一種具有神經內分泌特征的惡性腫瘤,約占所有肺癌的13%~15%,全世界每年新發病例超過275000人。小細胞肺癌的侵襲性強,易發生早期轉移,多數患者一旦確診即處于廣泛期。

  40多年來,小細胞肺癌的治療和預后并未取得顯著突破,包括手術、放療在內的局部治療手段鮮有治愈的可能,而系統化療至今仍是小細胞肺癌治療的基石。

  系統化療需要患者的身體狀態能夠耐受,一線標準方案由鉑類(卡鉑或順鉑)聯合其他細胞毒藥物(如依托泊苷)。小細胞肺癌的化療緩解率很高,但也常伴復發,尤其是廣泛期的患者。

  復發的小細胞肺癌預后極差,治療選擇屈指可數,二線治療中只有拓撲替康得到美國FDA批準。而拓撲替康的療效和毒性并不十分理想,有效率僅有5%~24%,患者中位生存時間大概是25周。三線治療還沒有標準藥物,最佳支持,試驗性藥物或以維持身體狀態的系統治療都有應用。

  不同于非小細胞肺癌,小細胞肺癌的新藥研發進展緩慢,特異性分子靶向治療成果了了。近些年,Notch-1通路在神經內分泌中的治療證據不斷增多,其中Delta樣蛋白3是Notch家族的配體之一。

  Rovalpituzumabtesirine(Rova-T,S16LD6.5)是抗Delta-like ligand 3(DLL3)蛋白抗體Rovalpituzumab與細胞毒素Tesirine的偶聯藥物。DLL3約在80%的SCLC中表達。近期,Lancet Oncology雜志正式發表了Rova-T治療小細胞肺癌的Ⅰ期臨床研究。此前的2016 ASCO年會上已經對該研究進行了初步報道。

  研究內容

  該研究為開發標簽的Ⅰ期臨床試驗,入組患者年齡≥18歲,經組織學或細胞學確診為小細胞肺癌或大細胞神經內分泌腫瘤,疾病進展但可評估(RECIST v1.1),曾接受過1~2種化療(含鉑)。

  自2013年至2015年,研究共納入82例患者,包括74例小細胞肺癌和8例大細胞神經內分泌腫瘤。將患者分配進劑量遞增隊列或劑量擴展隊列,劑量范圍自0.05mg/kg至0.8mg/kg每3周或每6周;隨后給予探索劑量0.3mg/kg和0.4mg/kg每6周,以及0.2mg/kg每3周。

  主要目標是評估Rova-T的安全性,包括最大耐受劑量和劑量限制毒性。主要活性終點是客觀緩解率,本次報告聚焦小細胞肺癌。

  研究發現

  Rova-T的劑量限制毒性限定于0.8mg/kg每三周,不良事件包括4級血小板減少(n=2),4級肝功能異常(n=1)。

  所有小細胞肺癌患者中,最常見的≥3級不良事件包括血小板減少(n=8)、胸腔積液(n=6)、脂肪酶升高(n=5);藥物相關不良事件發生率為38%(n=28)。

  Rova-T的最大耐受劑量限定于0.4mg/kg每3周,推薦Ⅱ期臨床方案為0.3mg/kg每6周。

  在活性劑量治療下(0.2 mg/kg或0.4 mg/kg,每3周;或0.3 mg/kg或0.4 mg/kg每6周),60例可評估患者中11例(18%)確認出現客觀緩解,41例(68%)得疾病得到控制。

  結語

  Rovalpituzumab tesirine作為單藥治療晚期小細胞肺癌表現出一定的抗腫瘤活性,毒性可控,支持了后續進一步研究。

  DLL3是一個有潛在臨床價值的治療靶點。在該研究中,初步顯示中位無進展生存期2.8個月,中位總生存期4.6個月。在事后分析中,化療敏感患者的1年生存率為17%,難治性患者則為21%。

  盡管在腫瘤退縮上取得了一定成果(特別在高表達DLL3的患者),但無進展生存和總生存獲益平平,這可能受到前面多次化療和患者身體狀態不佳的影響。Rov-T作為三線方案仍然難以滿足小細胞肺癌的治療需要。

  DLL3能否成為良好的療效預測標志物,靶向DLL3的新型藥物能否成功,還有待更多的臨床試驗去驗證。