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Science:SOX2促進前列腺癌產生治療抵抗性機制

時間:2017-01-10 14:49  作者:cindy   

ag真人视讯套利 www.dauif.com   前列腺癌生長是由雄激素促發的?;詘邢蛐奐に厥芴?androgen receptor, AR)的藥物的雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是治療轉移性前列腺癌病人的常用方法。雖然大多數病人會在開始治療的時候產生應答,但是癌癥幾乎總會復發并且變得更具侵襲性,也更加致命。

  一些癌癥通過一種被稱作細胞譜系可塑性的機制逃避靶向藥物治療,通過這種機制,腫瘤細胞獲得一種存活不再依賴于藥物靶標的細胞譜系的表型特征。

  為了更加深入探究這種治療抵抗性產生的機制,在一項新的研究中,來自美國斯隆凱特琳癌癥紀念中心的Charles L. Sawyers及其團隊利用體外和體內人前列腺癌模型證實這些腫瘤能夠通過在表型上由AR依賴性導管腔上皮細胞轉化為不依賴于AR的基底樣細胞,對抗雄激素藥物恩雜魯胺(enzalutamide)產生耐藥性。這種細胞譜系可塑性是由TP53和RB1的功能性缺失引起的,并且受到重編程轉錄因子SOX2表達上調的調節。

  Sawyers團隊進一步證實恢復TP53和RB1的功能或抑制SOX2表達能夠逆轉這種細胞譜系可塑性。

  因此,腫瘤抑制基因發生的突變能夠增加這種細胞可塑性,因此當遭受抗雄激素藥物治療時,這種細胞可塑性增加會通過細胞譜系轉換促進前列腺癌產生抵抗性。

  而在發表在同期Science期刊上的另一項研究(Science, doi:10.1126/science.aah4199)中,來自美國羅斯威爾帕克癌癥研究所的Leigh Ellis和David Goodrich及其團隊發現前列腺癌細胞是通過改變細胞譜系身份來逃避雄激素剝奪治療的療效,并且證實腫瘤抑制基因TP53和RB1的功能性缺失促進AR依賴性的導管腔上皮細胞轉化為不依賴于AR的基底樣細胞,從而讓前列腺癌對雄激素剝奪治療產生抵抗性。

  此外,研究人員借助臨床前模型發現腫瘤抑制基因Rb1的缺失會誘導前列腺癌對治療產生適應性并促進前列腺癌轉移。他們還發現另外一個基因EZH2表達增加也與前列腺癌對治療產生的適應性有關,或可用作治療這種前列腺癌的靶點。利用EZH2抑制劑藥物治療產生抵抗性的腫瘤可以增加前列腺癌對雄激素剝奪治療的敏感性。

  這些新發現為干擾甚至逆轉這一致命過程提供了新的可能,同時也為預防和治療這種致命性的前列腺癌奠定基礎。